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随着神经环路解析的细化，人们逐渐发现同一条神经环路可能介导不同的功能。法国波尔多大学的Giovanni Marsicano团队从同一条环路上不同亚细胞定位的受体作用来解释这个问题，聚焦于大麻素一型受体（CB1R）在黑质（SNr）中的作用。

黑质是基底神经节环路上的重要节点，不仅参与运动控制，还涉及疼痛调节。研究发现，大麻素具有治疗疼痛的潜质，但伴随运动迟滞等副作用。SNr上的CB1R可能是调控这些作用的关键机制。

动物实验表明，大麻素主要成分四氢大麻酚（THC）可以抑制动物的运动和发挥镇痛作用，通过在SNr局部注射CB1R拮抗剂AM251可以逆转THC的这种效应，并且是通过纹状体（STR）→SNr直接通路来实现的。

研究发现，CB1R同时分布在神经元的浆膜和线粒体膜上。使用无法穿膜入胞的多肽CB1R拮抗剂hemopressin，可以大大减弱THC镇痛效应，但不影响运动抑制效应。这表明浆膜CB1R主要影响镇痛效应。

进一步研究发现，浆膜CB1R通过激活PKA抑制P物质的释放从而起镇痛作用；而线粒体CB1R通过抑制sAC和PKA活性来抑制线粒体呼吸，从而起抑制运动的作用。

本文精确解析了STR→SNr环路中不同亚细胞定位的CB1R介导了截然不同的行为反应，并揭示了其分子通路机制，为深入研究神经信息处理方式提供了新的思路。

参考文献：Subcellular specificity of cannabinoid effects in striatonigral circuits.Neuron. 2021 Mar 19;S0896-6273(21)00155-0.