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尼古丁成瘾的一个重要理论是尼古丁劫持大脑奖赏过程。有趣的是，尼古丁的作用与其剂量高度相关：低剂量尼古丁发挥奖赏效应，而高剂量引起厌恶反应。多种生物学机制介导这种相反作用：缰核脚间核及其投射到外背侧被盖区（LDT）编码厌恶信息；腹侧被盖区（VTA）多巴胺能神经元则介导奖赏效应。

外侧VTA多巴胺神经元投射到伏隔核（NAc）的外侧壳区（NAcLat），编码并预测奖赏信息；内侧VTA多巴胺神经元投射到伏隔核的腹内侧壳区（NAcMed），编码并预测厌恶信息。

尼古丁通过烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）作用于多巴胺能神经元。VTA脑区β2-nAChR和α7-nAChR功能障碍后能够损害尼古丁相关的厌恶-奖赏作用。此外，高度表达在VTA多巴胺能神经元的α4β2-nAChR（含α4和β2亚基）被直接激活和脱敏化后可调控多巴胺的释放。

2022年8月2日，加州大学Stephan Lammel研究团队揭示了多巴胺神经元的抑制性脑干输入编码尼古丁介导的厌恶信息，从神经环路水平揭示了尼古丁剂量依赖性的奖赏和厌恶作用。

1. 烟碱型乙酰胆碱受体介导尼古丁的厌恶效应

研究人员通过设计低-高剂量尼古丁位置偏好实验：接受低剂量尼古丁后小鼠更愿意停留在尼古丁一侧，表现出奖赏效应；接受高剂量尼古丁后小鼠不愿意停留在尼古丁一侧，表现出厌恶效应。光纤钙成像技术发现，给予低剂量尼古丁后可增加VTA脑区多巴胺能神经元活性；高剂量尼古丁在初期也可增加VTA脑区多巴胺能神经元活性，但随后抑制其活性，表现出双向性。

在阻断α4β2-nAChR活性后可明显阻断上述高剂量尼古丁引起的多巴胺神经元活性变化，这表明尼古丁抑制多巴胺能神经元依赖于α4β2-nAChR。

光纤钙成像技术发现，高剂量尼古丁可明显增加VTA脑区抑制性神经元活性，而低剂量尼古丁不能发挥这种作用。α7-nAChR拮抗剂可明显阻断高剂量尼古丁引起的抑制性神经元活性增加，表明α7-nAChR介导高剂量尼古丁激活抑制性神经元。

图1：低、高剂量尼古丁引起的不同行为效应

2. LDT GABA→VTA DA环路介导尼古丁的厌恶效应

原位杂交实验发现LDT抑制性神经元表达α7-nAChR。病毒示踪实验发现LDT抑制性神经元投射到VTA多巴胺能神经元（简称LDT GABA→VTA DA神经元），并与投射到NAc区域的VTA多巴胺能神经元形成抑制性突触连接。光激活LDT抑制性神经元后可降低NAc区域的神经元活性。

高剂量尼古丁在激活VTA区域α7-nAChR活性的同时，也会激活LDT GABA→VTA DA神经元，选择性和非选择性α7-nAChR拮抗剂均可抑制这种激活。此外，光抑制该神经环路后可明显阻断高剂量尼古丁引起的厌恶性条件位置偏好。在病毒特异性诱导LDT抑制性神经元凋亡后，高剂量尼古丁引起的NAcMed区域多巴胺明显减少。

图2：抑制LDT GABA→VTA DA环路阻断尼古丁引起的厌恶反应

总结

尽管α4β2-nAChR和α7-nAChR均参与高剂量尼古丁引起的厌恶反应，但其机制存在明显不同：高剂量尼古丁可快速激活α7-nAChR，而在早期快速引起α4β2-nAChR脱敏化，以致无法响应后期持续的高剂量尼古丁。

总的来说，本文发现高剂量尼古丁通过表达在脑干抑制性输入的α7-nAChR降低伏隔核区域多巴胺的释放，引起厌恶反应。

【参考文献】

1. Liu et al., An inhibitory brainstem input to dopamine neurons encodes nicotine aversion, Neuron (2022), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.07.003