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重度抑郁症是最常见的精神障碍之一，在美国成年人中，抑郁症的终生患病率为21%。快感缺失是抑郁症的核心症状之一，但一线药物治疗对快感缺乏疗效欠佳。目前，对于快感缺失及其他抑郁症主要症状的发展机制仍知之甚少。下丘脑弓状核（ARC）中的神经元可被情绪变动激活，并参与进食和食物奖励。表达刺鼠相关蛋白（AgRP）的神经元仅在ARC中发现，其在能量平衡和奖赏行为中发挥关键作用。

本研究采用慢性不可预见性应激（CUS）范式，通过膜片钳、化学遗传学等方法，探讨在抑郁背景下AgRP神经元的活性是否及如何受到慢性应激的影响，以及其活性是否对雄性和雌性小鼠的应激易感性和抑郁相关行为产生影响。

慢性不可预见性应激诱导雄性和雌性小鼠的快感缺失和绝望行为

研究人员对雌性和雄性小鼠实施10天CUS干预。行为学结果显示，与正常组相比，模型组小鼠的糖水偏好系数降低，强迫游泳中的悬浮不动时间升高，雄性小鼠对雌性尿液嗅探的持续时间缩短，而旷场总路程无显著差异。这表明CUS成功诱导了快感缺失和绝望行为。

慢性不可预见性应激抑制雄性和雌性小鼠AgRP神经元的活性

为检测CUS是否影响AgRP神经元活性，研究人员对AgRP神经元进行特异性标记，并通过电流钳记录放电情况。结果显示，模型组雌性和雄性小鼠的AgRP神经元放电率显著降低，膜电位处于超极化状态。此外，通过动作电位间期变异系数反映的放电模式显示，模型组变异系数显著升高，且与放电率呈负相关。

慢性不可预见性应激增加AgRP神经元的抑制性突触传递

CUS对AgRP神经元放电的影响可能由突触输入介导：兴奋性突触传递减少或抑制性突触传递增加会减少动作电位发放。在10天CUS后，通过电压钳记录自发性兴奋性突触后电位（sEPSC）和抑制性突触后电位（sIPSC），结果显示AgRP神经元的sEPSC频率有下降趋势，sIPSC振幅增加。此外，微小抑制性突触后电位（mIPSC）记录显示，雄性小鼠模型组的mIPSC振幅升高。

慢性不可预见性应激改变了AgRP神经元的内在放电频率、模式和形状

单个神经元的自发放电模式受突触输入和自身兴奋性的调节。为探究CUS是否调节AgRP神经元的固有特性，在仅存在兴奋性或抑制性突触输入条件下记录动作电位的速率、模式和形状。结果显示，雄性小鼠AgRP神经元的放电频率降低，膜电位超极化，动作电位间期变异系数增加，动作电位波形发生改变。

AgRP神经元的化学遗传抑制增加了对阈下不可预见应激的易感性

研究人员进一步探究AgRP神经元活性与CUS之间的因果关系。将刺激周期缩短至3天作为阈下刺激。通过化学遗传方法抑制AgRP神经元，在应激后进行行为学测试，结果显示，雄性和雌性小鼠的糖水偏好系数降低，雌性小鼠在强迫游泳中的悬浮不动时间增加。

AgRP神经元的化学遗传刺激足以逆转由慢性不可预见性应激诱导的快感缺失和绝望行为

通过化学遗传方法激活AgRP神经元，探究其对小鼠应激后行为的影响。在病毒表达前，模型组糖水偏好系数及雌性尿液嗅探实验中的停留时间均降低；病毒表达后，两种指标均显著升高，强迫游泳中的悬浮不动时间降低，旷场总路程无显著差别。这表明AgRP神经元的激活可以逆转CUS诱导的快感缺失和绝望行为。

以上研究结果证实，ARC中的AgRP神经元在调节抑郁相关行为的神经环路中发挥关键作用，增加AgRP神经元活性可能是治疗抑郁症的一个新的有效方法。