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自闭症谱系障碍（ASD）被认为是由神经环路和突触功能异常发育引起的。在ASD中已发现许多基因突变，这些基因编码突触蛋白，包括neuroligin、neurexin、cadherin、PROSAP/SHANK、synapsin和神经递质受体。然而，许多ASD相关基因在突触功能和ASD行为中的作用尚未明确，突触功能障碍与ASD样异常行为之间的因果关系仍不清楚。

2020年10月12日，日本东京大学的Hiroaki Sacai等人在《Nature Communications》上发表题为“Autism spectrum disorder-like behavior caused by reduced excitatory synaptic transmission in pyramidal neurons of mouse prefrontal cortex”的研究，揭示了前额叶皮层（PFC）锥体神经元兴奋性突触传递减少导致小鼠自闭症样行为。此前，2019年7月22日，空军军医大学武胜昔、王文挺团队与MIT冯国平实验室在《Nature Neuroscience》上报道了前扣带回皮质（ACC）锥体神经元兴奋性突触在Shank3突变小鼠社交 deficits 中的关键作用。

本研究通过子宫内电穿孔，在胚胎14-15天将针对CNTNAP2的microRNAs和EGFP的cDNA质粒转染到PFC锥体神经元中。全细胞膜片钳记录显示，CNTNAP2敲低神经元的诱发兴奋性突触后电流（EPSC）幅度显著小于对照神经元，微型EPSC（mEPSC）频率也显著降低，表明兴奋性突触传递减弱。配对脉冲比和NMDA/AMPA比无差异。抑制性突触后电流（IPSC）幅度和微型IPSC（mIPSC）频率也降低，但抑制/兴奋（I/E）比率增大。成年小鼠（8-11周龄）中突触功能损害持续存在，表明CNTNAP2是PFC第2/3层锥体神经元正常突触功能所必需的。

行为学测试显示，CNTNAP2敲低小鼠在社会交往中受损，幼鼠超声波发声（USV）平均叫声持续时间减少，表现出抑郁特征，但运动活动和工作记忆正常。

另一ASD相关基因AHI1敲低后，诱发EPSC幅度减小，NMDA/AMPA比值增大，mEPSC振幅减小（而非频率），配对脉冲比无差异，表明AMPA受体功能或突触后部位数量减少。抑制性传递无显著变化。成年小鼠中兴奋性传递同样减少。行为学显示AHI1敲低小鼠社会交往降低和幼崽发声异常，但探究行为、焦虑、运动能力和工作记忆正常。

为验证兴奋性突触传递减少是ASD样行为的原因，研究者使用AMPA受体正变构调节剂CX546。CX546治疗使mEPSC衰减时间和电荷转移增加，而不影响抑制性传递。系统性给予CX546可恢复CNTNAP2和AHI1敲低小鼠的社交行为受损，而对对照小鼠无影响，表明PFC第2/3层锥体神经元兴奋性突触传递减少是社交缺陷的主要原因。

综上所述，发育中小鼠PFC第2/3层锥体神经元CNTNAP2或AHI1基因敲低导致兴奋性突触传递减少、社会交往受损和发声异常。尽管机制不同，但增强AMPA受体功能可有效恢复社交行为。该研究为突触功能障碍与ASD样行为之间的因果关系提供了新证据。

文章信息：Sacai H, Sakoori K, Konno K, et al. Autism spectrum disorder-like behavior caused by reduced excitatory synaptic transmission in pyramidal neurons of mouse prefrontal cortex. Nat Commun. 2020;11(1):5140. doi:10.1038/s41467-020-18861-3.

编译作者：Pika（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）