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概要：对于约四分之一携带APOE4基因的人群，大脑的神经回路在记忆丧失发生前数十年即开始发生变化。一项里程碑式研究揭示了其背后的精确分子级联反应。研究人员发现，神经元内部产生的APOE4会引发一种名为Nell2的蛋白质过度表达，导致海马体中的神经元物理性缩小并变得“过度兴奋”——即过于容易且频繁地放电。这种早期的神经元过度活跃可直接预测：年轻时大脑“噪音”越大，老年时记忆缺陷越严重。

核心发现

• Nell2机制：高水平的Nell2使神经元体积缩小。较小的细胞更易被刺激，从而变得过度活跃，最终耗竭大脑的记忆回路。
• 可逆性：利用CRISPRi技术降低成年小鼠的Nell2水平后，研究人员成功将神经元恢复至正常大小并终止过度活跃，证明该损伤并非永久性。
• 神经元内APOE4 vs. 星形胶质细胞：尽管APOE4主要由支持细胞（星形胶质细胞）产生，但本研究证实，只有神经元内部产生的APOE4才会导致萎缩和过度活跃。
• 早期预测：研究发现，年轻小鼠（记忆力正常）的神经元过度活跃可准确预测哪些个体在后期会出现认知衰退。
• 人类相关性：小鼠海马体受影响的具体区域与人类APOE4携带者表现出过度活跃的区域完全一致。

来源：格莱斯顿研究所

对于数百万携带APOE4基因的人群——这是已知最强的阿尔茨海默病遗传风险因素——其大脑活动可能在记忆问题出现前就已开始改变。如今，格莱斯顿研究所的研究人员揭示了这些早期变化背后的精确分子事件，并找到了逆转这些变化的潜在方法。

这项发表于《自然·衰老》期刊的新研究，利用小鼠模型揭示了APOE4如何触发Nell2蛋白生成增加，进而导致神经元萎缩并变得过度活跃。神经元在生命早期越活跃，小鼠后期出现的记忆问题越严重。当研究人员减少Nell2生成时，即使携带APOE4基因的成年小鼠，其神经元也恢复了正常大小和放电模式。这表明，针对高风险人类APOE4携带者，开发阻断Nell2的药物是可行的。

格莱斯顿首席研究科学家、该研究资深作者Misha Zilberter博士表示：“据我们所知，这是首项直接研究APOE4对不同年龄神经元功能影响的研究。我们发现，在仍具有正常学习和记忆能力的年轻小鼠中，大脑回路已发生根本性变化，重要的是，这些变化预示着老年认知缺陷的发展。”

APOE4是APOE基因的三种常见变体之一，对阿尔茨海默病风险影响最大：约四分之一人群携带该基因，且估计60%至75%的阿尔茨海默病患者携带此基因。格莱斯顿神经疾病研究所副主任、资深作者黄亚东医学博士表示：“这项研究是阿尔茨海默病领域的重大突破，为理解APOE4如何改变年轻神经元功能、增加认知衰退风险打开了大门，也为开发早期阻止APOE4有害效应的疗法提供了可能。”

脑细胞越小，问题越大

先前研究表明，APOE4人类携带者在中年之前就可能出现大脑过度活跃，且这种早期过度活跃预示着未来认知衰退。但APOE4如何在细胞水平引起这些变化，以及早期变化如何导致晚年认知风险，仍属未知。为解决这些问题，研究小组分析了幼鼠大脑活动记录，并检查了其大脑中的单个神经元。在携带APOE4的年轻小鼠中，科学家发现海马体（关键记忆中枢）的两个区域神经元过度活跃。值得注意的是，这些区域与人类APOE4携带者中表现过度活跃的区域一致。

“我们发现，年轻小鼠的过度活跃程度可预测其在后期空间学习和记忆测试中的表现有多差，”该论文第一作者、由Zilberter和黄共同指导的科学家Dennis Tabuena博士说。研究人员还检查了携带APOE3（与较低阿尔茨海默病风险相关的变体）的小鼠神经元。在细胞水平上，携带APOE4的小鼠受影响区域的神经元比携带APOE3的更小。已知较小的神经元更易响应刺激而放电，从而导致过度活跃。在携带APOE3的小鼠中，海马体神经元也会变得过度兴奋，但仅在老年时出现。黄说：“这表明APOE4加速了类似正常衰老的过程，可解释为何携带该基因变异的人更易在生命早期患上阿尔茨海默病。”

放大机制

在健康大脑中，绝大多数APOE4由星形胶质细胞（一种支持神经元的脑细胞）产生。因此，科学家长期认为APOE4对阿尔茨海默病风险的影响可能源于其对星形胶质细胞的作用。但新研究表明，APOE4与海马体过度活跃之间的联系完全由神经元内产生的APOE4介导。“当我们从星形胶质细胞中删除APOE4基因时，没有任何变化，”Zilberter说，“但当我们从神经元中删除它时，细胞变大并恢复正常功能。”

为找到导致神经元缩小和过度兴奋的分子机制，研究小组分析了海马体各类细胞中单个细胞的基因表达。分析指出一种名为Nell2的分子发挥关键作用，其在APOE4神经元中水平异常升高。研究小组利用CRISPRi（一种不永久改变DNA即可减少基因表达的技术）降低携带APOE4的成年小鼠海马神经元中Nell2的水平。治疗后，神经元变大且兴奋性降低，表明Nell2导致含APOE4的大脑神经元过度兴奋。Nell2此前未在APOE4背景下被研究，但先前研究报告称，阿尔茨海默病患者大脑中该蛋白水平升高，且与较差认知功能相关。“Nell2令人兴奋之处在于，我们通过降低其水平逆转了成年小鼠的疾病表现，”黄说，“这告诉我们，损伤并非不可逆，即使在疾病过程被触发后，仍可能存在干预窗口。”

关于研究

资助：本研究得到国家老龄化研究所（R01AG061150、R01AG087323、R01AG092390、R01AG085468、R01AG055682、R01AG071697、P01AG073082、F32AG0859612）、国家神经疾病和中风研究所（K99NS134734）以及国家研究资源中心（C06 RR018928）的支持。

关键问题解答

问：APOE4携带者的大脑何时开始变化？
答：人类研究表明，APOE4携带者在20多岁和30多岁时即表现出大脑活动增加。本研究解释了原因：神经元可能更小且“易触发”。尽管目前可能感觉良好，但这种持续的“过度放电”可能过早磨损记忆回路。

问：为什么较小的神经元会导致记忆问题？
答：将神经元想象成一个充满电的水桶。小桶比大桶更容易溢出（放电）。当数百万个“小”神经元过于容易放电时，会产生“嘈杂”的大脑环境，使存储和检索清晰记忆变得更加困难。

问：有治疗方法吗？
答：目前尚无，但这是目标！本研究将Nell2确定为明确的药物靶点。由于研究人员能在成年小鼠中解决问题，表明即使在“缩小”过程开始后，我们仍可能治疗人类APOE4携带者。

原始研究：开放获取。
“Neuronal APOE4-induced Early Hippocampal Network Hyperexcitability in Alzheimer’s Disease Pathogenesis” by Dennis R. Tabuena, Sung-Soo Jang, Brian Grone, Oscar Yip, Emily A. Aery Jones, Jessica Blumenfeld, Zherui Liang, Rajkamalpreet S. Mann, Yaqiao Li, Deanna Necula, Nicole Koutsodendris, Antara Rao, Leonardo Ding, Alex R. Zhang, Yanxia Hao, Qin Xu, Seo Yeon Yoon, Samuel De Leon, Yadong Huang & Misha Zilberter. Nature Aging
DOI:10.1038/s43587-026-01096-0