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随着机体衰老，作为血液系统“工厂”的造血干细胞（HSCs）功能逐渐衰退，导致免疫系统效能下降，并引发骨髓系细胞的异常增殖。长期以来，科学界对于多种应激因素如何汇聚并导致HSCs功能退化的机制尚不明确。近日，发表在《Nature Communications》上的一项研究揭示了一个令人惊讶的机制：MLKL蛋白在其中扮演了关键的“幕后推手”。

MLKL此前被公认为诱导程序性细胞坏死（necroptosis）的核心执行者。然而，由东京大学医学科学研究所与圣裘德儿童研究医院联合开展的研究发现，MLKL在HSCs中拥有一项“非致死性”的副业。研究团队通过基因敲除小鼠模型及高分辨率成像技术证实，在炎症、复制压力等应激环境下，MLKL的激活并非导致细胞死亡，而是选择性地定位于线粒体，通过破坏线粒体膜电位和结构，直接损害细胞的能量代谢。

核心发现如下：

• 非致死性损伤：MLKL的激活是短暂且局部的，它在触发细胞凋亡前便停止，这种机制如同“破坏硬件而非拆除工厂”，导致干细胞在保持存活的同时丧失了自我更新能力。
• 功能性衰老：受损的HSCs表现出明显的衰老特征，包括向骨髓系分化的偏好增强、淋巴系分化能力减弱，从而削弱了机体的免疫应答。
• 转录后调控：与多数关注基因表达（RNA）的衰老研究不同，该研究指出MLKL通过转录后机制直接改变细胞的物理硬件（线粒体），而非改变基因表达谱。
• 治疗潜力：实验证明，敲除或抑制MLKL可显著保护HSCs在应激及衰老过程中的再生能力，维持线粒体健康，为开发新型线粒体保护药物提供了明确靶点。

该研究负责人Yamashita博士指出，这一发现重新定义了细胞死亡相关蛋白的功能，表明MLKL是连接多种应激信号与线粒体功能障碍的关键瓶颈。未来，针对MLKL的调节药物有望在化疗、放疗或干细胞移植治疗中发挥作用，通过维持造血干细胞的“年轻态”，显著改善患者的长期健康状况。