一项发表在《科学》杂志上的突破性研究揭示了衰老的一个重要驱动机制：一种免疫“开关”的失调，导致组织驻留巨噬细胞清除体内衰老细胞的能力下降，进而加速全身性衰老。这项由斯坦福大学医学院神经病学和神经科学教授Katrin Andreasson博士领导，并由神经病学讲师Jessy Tan博士作为主要作者的研究，为理解衰老过程中的慢性炎症提供了全新视角，并指向了潜在的延缓衰老和延长健康寿命的药物策略。
研究人员发现，随着年龄增长，永久驻留在器官内的免疫细胞——组织驻留巨噬细胞——清除另一种免疫细胞的能力显著减弱。这种清除能力的下降似乎是全身性衰老的重要原因。当科学家们特异性地阻断这些巨噬细胞上的一个受体时，小鼠的多个器官，包括大脑、心脏、骨骼肌、心肌、肝脏、脾脏、骨髓、肾脏和结肠，均保持了更年轻的特征。该受体通常对小鼠和人类体内参与炎症和疼痛的激素作出反应。
Andreasson博士指出：“我们一直在努力探究衰老的原因。现在，我们至少找到了一个重要的原因。”在组织驻留巨噬细胞中特异性地禁用该受体，还能保护小鼠免受多种与慢性炎症和衰老相关的问题，包括虚弱、过量脂肪堆积和心脏问题。神经病学和神经科学教授Edward F. and Irene Thiel Pimley讲席教授Katrin Andreasson博士表示，认知能力下降也得到了显著缓解。
免疫系统如何清除衰老细胞
中性粒细胞是免疫系统中最丰富的一类白细胞，也是身体最重要的“急救员”之一。它们在骨髓中产生，进入血液循环，巡逻并对抗细菌、病毒和真菌威胁。当遇到病原体时，中性粒细胞会释放有毒物质，甚至自毁，释放出长链生物物质形成网状陷阱包围入侵微生物。
这些细胞寿命很短，通常只能存活约12小时，最长不超过24小时。大约90%的循环中性粒细胞最终会到达肝脏、脾脏和骨髓，在那里被其他免疫细胞清除。随着身体的老化，这种清除过程变得尤为重要。在衰老动物中，大多数未曾遇到病原体的中性粒细胞会迅速进入衰老状态。衰老细胞是一种功能失调的状态，它们会释放有害化学物质，损害周围细胞并促进炎症。
Andreasson博士强调：“衰老中性粒细胞正在损害我们的组织。清除这些细胞对于预防慢性炎症至关重要。”随着年龄的增长，中性粒细胞的数量会增加，其中衰老中性粒细胞的比例也越来越高。
身体的“细胞垃圾清理队”
巨噬细胞主要负责这种“清理”工作。这些多功能的免疫细胞能够对抗病原体、协调其他细胞的免疫反应，并释放生长因子帮助受损组织修复。它们还负责清除死亡和功能失调的细胞。Andreasson博士形象地比喻道：“它们是身体的垃圾收集队。其中大部分垃圾就是失效的细胞。”
这些细胞废物中很大一部分是中性粒细胞，每天约有1000亿个中性粒细胞需要被清除。巨噬细胞有多种类型，其中组织驻留巨噬细胞是寿命异常长的细胞，它们在胎儿发育期间定居于器官，一旦建立，便终身留在这些器官中，并适应在每个位置执行专门任务。它们最重要的职责之一就是吞噬衰老细胞，而中性粒细胞是特别重要的清除目标。中性粒细胞在进入血液循环后8到12小时内就开始出现衰老迹象，需要被清除。
然而，问题在于组织驻留巨噬细胞本身也会随着年龄增长而衰退。Andreasson及其同事在2021年发表于《自然》杂志的一项研究中报告称，这些长寿的免疫细胞随着动物年龄增长，对炎症的易感性越来越高，进而它们自身也会促进炎症。
炎症信号随年龄增长而增强
这一过程的一个重要环节涉及前列腺素，这是一种由免疫细胞产生的激素。五种前列腺素之一，PGE2，可以根据细胞表面存在的受体以不同方式影响细胞。PGE2的一个受体，称为EP2，会强烈促进炎症。组织驻留巨噬细胞含有大量EP2受体。
PGE2的产生会因感染、损伤和有毒物质（包括身体衰老过程中产生的化合物）而增加。研究人员早期的工作表明，PGE2水平随时间显著升高。同时，组织驻留巨噬细胞中EP2的浓度也越来越高。这些变化共同形成了一个有害的反馈过程：PGE2活性的增加反复刺激组织驻留巨噬细胞上的EP2受体，而这项新研究发现，这种刺激会削弱巨噬细胞吞噬中性粒细胞的能力。结果，衰老中性粒细胞开始在血液和组织中积累。
Andreasson团队之前的研究还表明，组织驻留巨噬细胞的能量代谢会随着年龄增长而逐渐恶化。她表示：“一旦这种情况开始，巨噬细胞的功能就会持续下降。”这项新工作表明，EP2在这一衰退过程中至关重要。她补充道：“我们已经证明，当组织驻留巨噬细胞表面不再有EP2，或者当该受体被药物阻断时，这种衰退就不会发生。”
阻断一个受体可保护多个器官
为了更深入地研究该受体的作用，Andreasson实验室构建了一种小鼠模型，可以在科学家选择的时间点特异性地删除组织驻留巨噬细胞中的EP2基因。移除EP2恢复了巨噬细胞清除中性粒细胞的能力，逆转了PGE2引起的破坏。
研究人员比较了年轻正常小鼠（6-8个月大，相当于人类的青春期后期或成年早期）与老年正常小鼠（23-25个月大，大致相当于人类的60-70岁）。他们还研究了几乎相同的老年小鼠，这些小鼠在4-6个月大（相当于它们的“青少年”时期）时，其EP2基因已被删除。
研究团队发现，在正常老年小鼠中，有71种血浆蛋白的水平发生了显著变化。值得注意的是，在组织驻留巨噬细胞缺乏EP2的老年小鼠中，其中59种蛋白的水平保持在年轻水平。许多这些蛋白来自肝脏。Andreasson博士解释说：“肝脏是身体中组织驻留巨噬细胞最丰富的器官之一，也是导致血液化学成分与衰老相关变化的主要贡献者。它是决定身体代谢率的中心器官。”
正常老年小鼠的肝脏、脾脏和骨髓中积累了衰老中性粒细胞，研究人员检查的许多其他器官中也观察到少量增加。然而，组织驻留巨噬细胞缺乏EP2的老年小鼠则不同，它们的器官保持着年轻动物通常较低的中性粒细胞水平。
这些小鼠也比同龄对照动物显得更年轻、更瘦、身体更健康。它们的内脏脂肪更少，肌肉更多，并且在测量多个器官功能的测试中表现与年轻小鼠相当。
记忆力、力量和炎症也得到改善
从组织驻留巨噬细胞中移除EP2，显著降低了血液、肝脏、结肠、心脏、肾脏和海马体（一个与记忆和导航能力密切相关的脑区）的炎症水平。缺乏EP2的老年小鼠在速度、平衡和前肢抓握力测试中的表现也与年轻动物相似。它们的记忆力也保持更强，在迷宫导航和识别曾遇到的物体方面，几乎与年轻小鼠一样有效，并且优于EP2受体功能正常、年龄相仿的小鼠。
寻找靶向EP2的药物
目前还没有获批的药物能够选择性地关闭EP2受体的活性，尽管有一些药物会影响PGE2。非甾体抗炎药（NSAIDs）通过减少PGE2的产生来发挥作用。Andreasson指出，这是阿司匹林及相关药物减轻疼痛、发热、肿胀和发红（炎症的“四大症状”）的机制。
然而，困难在于这些药物也会在不同程度上干扰其他执行重要功能的前列腺素。PGE2本身在与EP2以外的受体相互作用时，也可能产生有益作用。因此，研究人员希望能够靶向负责有害炎症反应的特定EP2受体，而不是广泛抑制PGE2。
为了测试这种方法是否可行，科学家们给22个月大的正常小鼠施用了一种实验性EP2抑制剂，持续两个月。治疗使老年小鼠的总中性粒细胞水平和衰老中性粒细胞数量接近年轻水平。细胞培养实验也表明，衰老会降低组织驻留巨噬细胞吞噬和消化衰老中性粒细胞的能力，而EP2阻断药物显著恢复了这种能力。
人类肝细胞中出现类似变化
随后，研究人员检查了一个包含年轻、老年和患病人类肝脏中不同细胞类型信息的大型数据库。他们发现了与小鼠观察到的相似模式：老年人类肝脏显示出中性粒细胞积累增加、中性粒细胞衰老程度更高、组织驻留巨噬细胞功能下降以及EP2活性升高。这些变化在患病肝脏中甚至更为明显。Andreasson博士表示，这是首次在人类细胞中观察到这些变化。
提高身体清除衰老中性粒细胞的能力，最终可能带来显著的治疗益处。Andreasson博士总结道：“我们需要开发一种安全的药物，能够阻断EP2，同时不干扰PGE2产生等早期过程。”