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每个细胞都必须决定如何分配其有限的能量供应。当禁食、运动或其他形式的应激导致燃料不足时，细胞会削减蛋白质合成和脂肪储存等高昂活动，同时转向从现有储备中释放能量的过程。如今，研究人员发现，直接激活控制这一开关的关键蛋白之一，可以延长几种截然不同的生物的寿命，在某些情况下延长幅度超过25%。

这项发表于《Aging Cell》的研究测试了一种能够直接激活AMPK的药物。AMPK是一种代谢酶，持续监测细胞能量水平。来自英国医学研究理事会医学科学实验室（MRC LMS）、伦敦帝国理工学院、科隆大学及合作机构的研究人员，在裂殖酵母、线虫和果蝇中均发现了抗衰老效应。

AMPK：细胞的“节能模式”

AMPK在细胞能量开始下降时作出响应。它不会允许高能耗过程以原有速度继续，而是抑制产生新蛋白质和储存脂肪等活动，同时促进现有脂肪和糖的分解以提供燃料。MRC LMS氧化还原代谢组负责人Helena Cochemé博士将这一反应比作智能手机上的熟悉功能：“AMPK实际上相当于身体的手机‘节能模式’。”

由于AMPK在代谢中扮演如此核心的角色，其活性变化已被与2型糖尿病和肥胖等代谢紊乱联系起来。增加AMPK活性也能产生健康益处，包括糖尿病药物二甲双胍和减肥药物司美格鲁肽在内的几种现有疗法，已知可激活该通路。然而，这些治疗通常间接影响AMPK，这使得研究人员更难确定观察到的生物学效应是来自AMPK本身，还是来自药物影响的其他通路。

为此，研究人员改用了一种名为991的化合物，它直接靶向AMPK。MRC LMS细胞应激组负责人David Carling教授表示：“通过使用直接激活剂特异性开启AMPK，可以获得更清晰的结果，避免潜在的副作用。”

跨物种验证：从酵母到果蝇的一致性

团队在裂殖酵母（S. pombe）、线虫（C. elegans）和果蝇（Drosophila）中测试了该方法。这些生物短暂的寿命使衰老研究人员能够比在哺乳动物中更快地追踪生存率和生物学变化。Cochemé说：“我们能够在酵母、线虫和果蝇中延长寿命，这非常令人兴奋。实验室中的线虫和果蝇分别只活约三周和三个月，而小鼠约为三年，因此我们可以比哺乳动物系统更快、更高效地取得进展和发现。我们的研究首次证明，使用药物直接靶向AMPK可以在活生物体中产生长寿益处。”

在三种远缘物种中发现类似效应，增强了该潜在机制可能不限于某一特定模式生物的信心。然而，这并不能确定同样的干预措施会延长哺乳动物或人类的寿命。Cochemé表示：“如果一种治疗方法在三种如此远缘的物种中都能成功，那么这些结果让我们更有信心，从长远来看，这些效应可能转化到哺乳动物，最终或许是人类。”

从实验室到临床：前景与审慎

研究人员现在希望确定直接激活AMPK能否在小鼠中产生类似效果。Carling说：“既然我们已经从实验室模式生物中获得了非常扎实、令人信服的证据，下一步将是证明我们也能改善小鼠的健康并延长其寿命。直接AMPK激活剂已在针对特定代谢疾病的临床试验中安全使用。这为未来使用AMPK激活剂治疗一系列人类疾病打开了大门。”

MRC LMS宿主-微生物共代谢组负责人、同时在德国科隆大学运营实验室的Filipe Cabreiro教授强调，这项研究距离在人类中测试抗衰老疗法还很遥远。“该领域距离人类抗衰老临床试验还有很长的路要走。这是因为衰老在技术上并未被归类为疾病。但从社会和医疗保健的角度来看，改善老年健康将带来巨大益处，因为衰老是许多疾病的主要风险因素，如心脏病、糖尿病、癌症和痴呆。能够让人们更长久地保持健康，例如通过药理学靶向AMPK来调节能量平衡，将是一项重大的生物医学突破。”