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免疫系统旨在识别并清除病毒等威胁。然而，在特定条件下，这种保护机制可能会错误地将机体自身受损的DNA片段视为入侵病毒。当DNA片段被误认为是外来入侵者时，由此产生的免疫反应会引发慢性炎症，进而损害健康的组织。

由希伯来大学的Marva Bergman博士和Itamar Harel教授领导的国际研究团队，与Yehuda Tzfati教授、Ido Ben-Ami教授（希伯来大学和沙雷泽德克医疗中心）以及Bérénice Benayoun教授（南加州大学）合作，发现这种错位的免疫反应是严重快速衰老疾病中组织退化的主要原因。

研究人员发现，当他们抑制这种免疫“误报”时，多个生物系统都出现了显著改善。

重新审视DNA损伤与快速衰老

这项研究聚焦于罕见的DNA损伤修复（DDR）综合征，例如共济失调-毛细血管扩张症（A-T）和布鲁姆综合征。在这些疾病中，负责修复日常DNA损伤的细胞系统无法正常运作。结果，受损的DNA会在全身积累，导致基因组不稳定性，并引发神经退行性变、癌症风险增加和过早衰老。

几十年来，研究人员普遍认为，未修复的DNA本身是驱动细胞衰退的主要力量。然而，这项新发现表明情况更为复杂。

Harel教授指出：“我们的研究结果表明，损伤并非单独作用。正是机体对这种损伤的反应——一种过度、慢性的炎症反应——驱动了大部分的组织退化。”

当受损DNA触发免疫“误报”时

当DNA修复机制失效时，DNA片段会逃逸到细胞质中。一旦进入细胞质，它们就能激活一种名为cGAS的分子传感器。

在正常情况下，cGAS通过检测病毒DNA来帮助机体防御。问题在于，该传感器并非总能区分外来遗传物质与自身DNA片段。这种混淆会导致持续的无菌性炎症，即在没有感染的情况下发生的炎症。这种长时间的免疫反应非但没有保护机体，反而开始损害组织。

研究人员还发现了cGAS的另一个意想不到的作用。除了激活炎症，cGAS还能进入细胞核，直接干扰DNA修复。这意味着同一个分子可以通过两种方式导致退化：促进炎症反应，并干扰修复受损DNA的细胞机制。

在正常条件下，cGAS是机体防御系统的重要组成部分。但当DNA损伤变得压倒性时，其活性可能会变得有害。

降低cGAS活性可恢复组织功能

为了确定降低这种免疫反应是否能改变疾病进程，研究人员使用了一种快速衰老脊椎动物模型，该模型可以在相对较短的时间内研究与衰老相关的生物学变化。

当cGAS活性被降低时，几种主要的疾病特征得到了改善，其中包括神经炎症、组织退化和生殖能力丧失。

Bergman博士表示：“我们不仅仅是减缓了衰退，我们看到了组织功能的广泛恢复。这表明，如果炎症反应得到控制，机体能够应对比我们之前认为的更多的DNA损伤。”

这些结果提出了一种可能性：治疗由DNA损伤引起的疾病可能不需要修复每一个单独的DNA损伤位点。相反，未来的疗法可能专注于控制机体对这种损伤的反应方式。

一种潜在的新治疗策略

这种方法为治疗严重的DNA修复障碍提供了一种不同的途径。研究人员可能不再试图纠正每一个受损的遗传物质片段，而是能够减轻随之而来的有害炎症反应。

然而，存在一个重要的复杂性。cGAS对于检测病毒感染也至关重要，因此简单地关闭该通路可能会削弱抗病毒免疫。因此，任何未来的治疗都需要在不消除cGAS保护作用的前提下，降低其有害影响。

这些发现可能不仅限于罕见的遗传疾病。慢性炎症和基因组不稳定性都是许多年龄相关疾病的共同特征，这表明类似的机制可能导致更广泛的退化形式。

衰老、生殖与长期健康

该研究团队的其他研究也探讨了基本的生物学程序，包括生殖和发育时间，如何与衰老和寿命相互作用。

总而言之，这项工作支持了一个更广泛的观点：在生命早期帮助生物体生存、生长和繁殖的生物系统，也可能影响组织在后期保持健康的时间。

研究人员强调，逆转严重的疾病相关退化与减缓基本的生物学衰老速率并非一回事。

即便如此，这项研究也预示着科学家对DNA损伤的认识可能发生重要转变。损伤本身可能只是问题的一部分，机体对损伤的自身反应也可能导致衰退，而控制这种反应可能会为治疗一些最棘手的退行性疾病开辟新的可能性。