近日，一项发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上的研究揭示了一个令人惊叹的生物学现象：用于连接细胞、维持组织结构的“分子胶水”竟然还承担着清理死细胞的第二职能。这一发现对于深入理解慢性炎症的发生机制具有重要意义，因为细胞死亡后产生的碎片是引发炎症反应的主要诱因，揭示组织清除这些物质的机制有助于阐明清理过程失效时的病理变化。
细胞胶水承担清理职责
由ICREA研究教授Verena Ruprecht领导的团队，对活体斑马鱼和小鼠胚胎中的上皮组织进行了深入观察。他们发现，原本负责将皮肤、肠道和气道等部位的上皮细胞紧密连接在一起的E-cadherin（E-钙黏蛋白）复合体分子机器，竟然会聚集在死细胞与组织接触的精确位置。
为了探究E-cadherin及其伴侣蛋白是否以常规连接邻近上皮细胞的方式附着在死细胞上，研究人员开展了两项关键实验。首先，他们向组织引入了被剥离了E-cadherin的死细胞，结果发现上皮组织清除这些细胞的效率与正常死细胞不相上下。接着，研究人员引入了不含任何蛋白质、但表面带有死细胞特异性信号的脂肪液滴，上皮细胞同样对其进行了吞噬。
“我们非常好奇地发现，上皮细胞重新利用了它们的分子黏附机制——也就是通常将它们粘合在一起的‘胶水’——来吞噬死细胞，”该研究的资深作者Verena Ruprecht教授表示。
如何在不破坏屏障的情况下完成“吞噬”
吞噬一个与自身细胞大小相当的物体在力学上是一个巨大的挑战。上皮组织紧密排列形成物理屏障，即使在单个细胞变形以清除碎片的动态过程中，这些屏障通常也必须保持密封。
活体成像技术揭示了细胞是如何实现这一平衡的。同一上皮细胞的上下表面表现出了不同的行为特征：下表面围绕死细胞进行拉伸和弯曲，而相对的另一侧表面则保持相对不变。
这种面向外界环境或管腔内部等开放空间的上方表面，持续发挥着维持组织屏障的作用。吞噬前后及过程中的测量数据显示，上方表面的面积几乎没有发生变化。相比之下，下方表面在“吞噬”过程中发生了显著的形变。
Ruprecht将这种行为比作一排手臂相连的舞者：“当死细胞出现时，他们的上半身保持稳定，而双脚却在进行越来越复杂的动作。这是同一个舞者，跳着不同的编舞。”
分子“绳索”与“刹车”机制
研究人员还进一步剖析了使细胞能够完成这一清理过程的机械生物学原理。
E-cadherin复合体中的一个蛋白表现得像一根绳索，它将分子组件连接到细胞内部的骨架上，从而允许力量在被吞噬材料的表面上传递。当细胞缺乏这种锚定蛋白，或者缺乏与骨架相连的特定区域时，它们便失去了吞噬死细胞的能力。
另一个组分则充当了细胞收缩机器的“刹车”。令人意外的是，移除这个“刹车”并没有让清理过程变得更加高效，反而导致细胞变得过于僵硬，从而失去了正常清除死细胞的能力。
该机制同样存在于哺乳动物中
随后，研究团队将研究视野扩展到斑马鱼之外的哺乳动物。在小鼠早期胚胎中，阻断E-cadherin会导致死细胞无法被清除，这一结果与斑马鱼中的观察结果高度一致，表明该机制在脊椎动物中是保守且共享的。
这项新工作建立在Ruprecht先前的研究基础之上，此前她曾证明胚胎可以利用上皮组织协同清除死细胞，这种行为代表了一种早期天然免疫防御形式。
胚胎由于其透明的特性，成为研究这些事件的理想模型。研究人员能够以目前在成年人体内无法达到的细节水平，直接观察活体细胞和组织。
成体组织中是否也存在这一过程？
尽管取得了突破，但一个重要问题仍未解答：这种依赖E-cadherin的机制是否也在成年斑马鱼、小鼠或任何类型的人类组织中运作？
有充分的理由相信这种可能是存在的。已知成年动物的视网膜、结肠、气道和乳腺等部位的上皮组织天然就具备清除死细胞的功能。此外，E-cadherin广泛存在于体内的上皮组织中，且其结构在不同物种间保持了高度的保守性。这些特征使其成为一种极具可能被广泛应用的通用清理机制候选者。
该研究潜在的医学价值在于阐明了死细胞未能高效清除时的后果。滞留在组织中的死细胞最终会破裂并释放其内容物，进而诱发慢性炎症。
研究结果表明，成功的清理不仅仅依赖于接收到正确的吞噬凋亡碎片的化学信号，细胞还必须在物理上具备改变形状、施加力量以及包裹死细胞材料的能力，且不能损害自身或周围的组织。
“深入研究组织如何高效清除死细胞的机制，对于人类健康具有极其重要的意义，”Ruprecht总结道。