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一项发表于《Molecular Psychiatry》的研究发现，在携带SHANK3单倍剂量不足（Sh3⁺/⁻）且原本无显著行为障碍的小鼠中，通过脂多糖（LPS）诱导的系统性炎症可触发持久的运动障碍、焦虑样行为和过度理毛（类自闭症行为）。抗炎治疗可部分逆转这些行为变化。转录组分析显示，神经炎症相关基因上调，突触功能相关基因下调；小胶质细胞过度激活导致突触吞噬增加。该研究为解释约40%的SHANK3单倍剂量不足自闭症患者随时间推移出现社交、沟通或运动技能退化的现象提供了机制基础。

作者： Ingrid Fadelli, Medical Xpress（经 BIOGUIDER 编辑整理）

背景：遗传脆弱性 + 环境触发

自闭症谱系障碍（ASD）影响全球约1/100的儿童。部分自闭症患者携带SHANK3基因突变——该基因编码对突触形成和维持至关重要的蛋白。既往研究表明，约40%的SHANK3单倍剂量不足（仅一个功能拷贝而非两个）的自闭症个体随时间推移会丧失先前获得的社交、沟通或运动技能。研究者假设：这种行为退化可能源于SHANK3缺陷与神经炎症之间的相互作用。

模型系统：从临床观察到临床前模型

研究团队使用Shank3外显子4-22缺失杂合突变（Sh3⁺/⁻）小鼠——该模型本身无显著行为障碍。通过腹腔注射LPS（脂多糖，一种触发免疫应答的分子）诱导系统性炎症挑战，建立了一个临床前模型。

核心发现

1. LPS挑战后的行为变化

2. 抗炎治疗逆转行为变化

抗炎治疗部分逆转了LPS诱导的行为变化，包括：

• 减少过度理毛
• 减轻焦虑样行为
• 改善运动技能

3. 分子机制

转录组分析揭示：

对临床自闭症的启示

该研究首次在具有遗传易感性的小鼠模型中证明，系统性炎症事件可以触发持久的自闭症样行为退化，且这一过程依赖于小胶质细胞介导的突触吞噬。这提示，对于携带SHANK3突变的ASD患者，控制感染或炎症反应可能有助于预防或延缓行为退化。未来研究可进一步探索抗炎药物（如米诺环素）在ASD治疗中的潜在应用。