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马萨诸塞州总医院神经退行性疾病研究所（MIND）的研究人员发现了亨廷顿病（HD）基因突变如何导致脑细胞退行性变和死亡的潜在机制。在10月6日的《细胞》杂志上，他们发表的研究表明，HD基因突变产生的异常狩猎蛋白（huntingtin protein）干扰了细胞能量代谢中关键蛋白质的产生。这一发现首次将两个被认为与HD病理机制相关的过程联系起来：遗传信息转化为蛋白质的过程和细胞内能量产生的过程。

“我们的研究表明，这两个致病机制是相互关联的，突变型狩猎蛋白对基因转录的干扰导致了能量代谢异常，进而影响了依赖能量的细胞过程，并最终导致神经退行性变，” MIND研究所和MGH神经病学系的Dimitri Krainc博士说。“线粒体在神经细胞功能障碍和死亡过程中的作用是神经退行性疾病的一个新兴主题，但HD背后的确切机制一直难以捉摸。”

HD导致大脑深部基底节区域的细胞退行性变和死亡，尤其是被称为纹状体的结构。虽然狩猎蛋白的确切功能仍未知，但最近的研究表明，突变型狩猎蛋白直接干扰了神经元基因的转录。也有证据表明，细胞能量代谢的破坏是HD的关键因素。因此，MIND团队聚焦于一种名为PGC-1α的蛋白质，它被认为调节全身细胞的能量代谢。他们之前的研究表明，敲除PGC-1α基因的小鼠在纹状体区域出现了脑损伤。

为了研究HD突变对PGC-1α的可能影响，研究人员首先检查了无症状HD患者的脑组织样本，发现纹状体受累区域的PGC-1α蛋白水平显著降低。对PGC-1α敲除小鼠脑部的检查发现，与线粒体功能相关的代谢途径活性降低，这些途径在人类HD中也被下调，HD患者的脑样本也显示出线粒体基因表达的减少。

在纹状体内，HD导致中型多棘神经元的退行性变，这些是该结构中最常见的细胞。研究人员发现，具有HD突变的小鼠中这些特定神经元的PGC-1α水平远低于正常小鼠。相反，在不受HD影响的纹状体细胞中，这种蛋白质的水平显著更高，表明PGC-1α可能对神经退行性变具有保护作用。对HD小鼠纹状体细胞的分析也显示，PGC-1α和关键线粒体基因的表达都显著不足，进一步证实了蛋白质水平降低与能量代谢缺陷之间的联系。

额外的实验表明，突变型狩猎蛋白通过占据PGC-1α基因的调控区域并抑制其转录来干扰PGC-1α的产生。将表达PGC-1α的病毒载体递送到具有HD突变的小鼠纹状体中，结果显示表达注入的PGC-1α的神经元的退行性变程度明显减轻，表明可能可以恢复该蛋白质的保护作用。

“我们的工作提供了具体的机制证据，表明能量缺陷是HD神经退行性变的贡献因素，并提示增强脑内能量产生可能是神经保护性的。我们正开始寻找新的化合物，它们可以纠正PGC-1α的失调，并可能逆转HD中能量代谢的破坏，” Krainc说，他是哈佛医学院的神经病学助理教授。

这项研究得到了美国国立卫生研究院的资助和富布赖特奖学金的支持。