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在显微镜下，由干细胞培育而成的细胞团在发育最初几天内与人类胚胎颇为相似。这些被称为类囊胚（blastoid）的结构为科学家研究生育和妊娠成功的生物学机制提供了新途径。然而，外观上的相似并不能证明其内部细胞正按照真实胚胎的方式发育。悉尼大学的研究团队如今超越了形态学的层面，开发了一套计算框架，对四种领先方法生成的类囊胚模型进行了系统评估。该研究发表于《Cell Systems》，发现部分模型相对较好地再现了早期发育的重要特征，但没有任何一种模型能完全匹配自然人类胚胎的生物学特性。

研究捐赠的人类胚胎长期面临技术和伦理方面的限制，使得最早期的发育阶段难以被深入探究。从干细胞培育模型为研究人员提供了探索这些阶段的另一条路径——前提是他们清楚这些模型能够可靠地再现什么。类囊胚是研究模型，而非真正的人类胚胎，当前模型也无法发育为人类胚胎。

“如果我们打算用这些系统来回答重要的生物学问题，首先需要知道它们能可靠地告诉我们什么，”论文第一作者、悉尼大学数学与统计学院ARC未来研究员、儿童医学研究所计算系统生物学部门负责人Pengyi Yang副教授表示。他同时领导查尔斯·珀金斯中心的跨调控生物学研究组。

构建14,000细胞转录组参考图谱

Yang及其同事收集了超过14,000个单细胞转录组，覆盖人类胚胎的关键发育阶段。每个转录组记录了单个细胞中的RNA分子，提供了哪些基因处于活跃状态的线索。将这些数据集纳入统一框架后，研究人员得以追踪仅凭胚胎外观无法揭示的分子差异。由此产生的参考图谱描绘了细胞在植入前后（即胚胎附着于子宫内膜的时期）如何特化并组织自身，为研究人员提供了一个详细的生物学参照，用以检验模型中的细胞。

“我们的框架使研究人员能够将这些模型与详细的生物学参考进行比较，确定哪些细胞类型和发育过程被忠实再现，哪些没有。”

四大主流方法各有优劣，无一完全匹配

研究团队将该参考图谱与使用四种广泛采用的国际研究方案生成的类囊胚进行了比较。他们从多个维度评估模型：细胞的分子身份、发育时序，以及细胞在被称为谱系的发育分支中的分布情况。因此，一个模型可以从多个生物学层面接受评估，而不仅仅看其整体形态是否令人信服。

部分模型中的细胞与天然人类囊胚中发现的三种主要谱系均对应较好——囊胚正是类囊胚旨在模拟的早期胚胎阶段。其他模型则对某些细胞类型的再现较差，或包含大量无法被确信匹配到任何已知胚胎状态的细胞。这些差异意味着每种模型都有其自身的优势与不足。

“但我们的研究也表明，当前模型在生物学上并不等同于真实人类胚胎，研究人员需要谨慎对待从中得出的结论，”Yang说。

公开基准工具推动模型改进与科学严谨性

全球研究人员现在可以利用该团队公开的参考数据集和基准测试工具来审视这些差距。将新模型与同一参考进行测试，可以更容易地比较其优势与局限。团队希望这一共享基准还能帮助研究人员更快地改进模型，并更严格地评估它们。

“我们的工作提供了一份路线图，用于改进胚胎模型，并确保科学论断始终建立在模型实际能够支持的证据之上。”

随着研究人员培育下一代类囊胚，显微镜下成形的细胞团将需要满足更严苛的基准——其细胞究竟在多大程度上再现了早期人类发育。