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科学家们成功重建了发育中小鼠胚胎的细胞家族树，其精细程度前所未有，可追溯至受精卵首次分裂为两个细胞的那一刻。利用创新的DNA记录技术，研究人员追踪了这些早期细胞如何增殖、发育出特化功能，并最终帮助形成具有不同器官和组织的身体。这项研究于2026年10月8日发表在《科学》杂志上，记录了胚胎发育的最初13.5天（小鼠完整妊娠期为19至21天），为复杂哺乳动物身体的形成过程提供了异常详细的视角。

“我们感兴趣的是追踪胚胎中细胞的早期祖先如何影响其后续命运。探索细胞谱系有助于解码正常发育。此类研究最终可能推动对先天性畸形、神经发育疾病、遗传病或癌症的认识，”华盛顿大学医学院基因组科学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员Jay Shendure博士说。他与新罕布什尔州达特茅斯学院的分子与系统生物学家Chengxiang Qiu博士共同领导了这项研究，两人均为资深作者。

DNA打字机：在活细胞DNA中刻录历史

这一成就得益于Shendure和现任职于斯隆凯特琳癌症中心的Junhong Choi开发的DNA打字机技术。该系统并非简单观察细胞分裂，而是将细胞历史的记录直接保存在其DNA中。研究人员将重新设计的记录序列（称为“磁带”）插入受精小鼠卵的基因组中。改进后的设计使得从单个细胞中恢复信息更加容易。随着胚胎发育，DNA打字机始终嵌入细胞遗传物质中，记录细胞分裂，随后可用于重建其祖先关系。

“可以把它想象成一台真正的打字机，只不过它是在细胞自身的DNA上打字，而不是在纸上，”研究共同第一作者、华盛顿大学医学院基因组科学、西雅图合成生物学中心及霍华德·休斯医学研究所博士后科学家Haedong Kim解释道。“每次细胞分裂，它就在下一个空白行上敲出一个新字符——总是按顺序，从不覆盖已有的内容。由于字符总是按顺序填充，这个序列本身就拼出了细胞的分裂历史。”由于这些标记会传递给子细胞，研究人员可以检查记录的序列，识别哪些细胞源自共同祖先。携带匹配记录片段的细胞可以连接起来，从而重建胚胎家族树的分支。

“写入记录只是问题的一半。你还必须从每个细胞中读回记录，因此我们重新设计了磁带，使读取更容易，”Kim说。

克服发育生物学的重大挑战

重建发育中哺乳动物的完整历史一直是一项艰巨挑战。随着胚胎生长，其细胞反复分裂并开始承担特化功能。随着细胞数量和种类增加，追踪这些关系变得越来越困难。科学家几十年前在微小的线虫中实现了类似壮举，但该动物身体相对简单，细胞数量少得多，且透明性使发育更易研究。哺乳动物则复杂得多。早期技术为小鼠胚胎发育提供了重要见解，但通常只能捕获较大细胞家族树的一部分。

一些传统记录技术也存在显著局限。它们通过切割DNA产生识别标记，这可能损伤细胞并抹去早期分裂留下的信息。其记录容量有限，且由于标记不一定按固定顺序产生，科学家必须事后尝试重建事件顺序。“DNA打字机避免了所有这些，”Kim说。“它写入时不完全切断DNA，记录相对稳定，并且严格按顺序写入，因此我们可以以更高分辨率、更长时间记录细胞谱系。”

追溯胚胎至最初两个细胞

研究人员首先尝试在100个受精小鼠卵中记录发育。其中，最终有10个胚胎可供检查。一个编号为Embryo No.3的样本因其DNA记录系统运行特别好、保存了最广泛的发育历史而脱颖而出。因此，科学家将详细分析集中在该胚胎上。最重要的发现之一来自发育最开始时（即受精卵首次分裂后立即）的记录。

“我们的记录捕获了一个清晰、永久的标记，区分了最初的两个细胞，使我们能够将我们分析的大几乎每个细胞追溯到其中之一，”Kim说。“这两个创始细胞中的一个确实产生了更多后代，但它们产生的细胞类型比例几乎相等。”这意味着尽管其中一个原始细胞总体贡献了更多后代，但两个创始细胞都产生了非常相似的专化细胞类型组合。这一发现表明，科学家现在可以以前所未有的细节研究发育的最早阶段。

DNA记录还揭示了细胞何时开始致力于其最终角色的重要信息。早期胚胎细胞可以产生许多不同组织类型。随着发育进展，它们的后代逐渐特化，最终形成神经系统、皮肤、血液和眼睛等结构。通过重建胚胎细胞家族树的分支，研究人员可以确定不同细胞群何时开始遵循不同的发育路径。他们的观察与数十年先前研究的结论一致，但新方法允许他们在单个发育中的小鼠中检查这些模式。

“血细胞和视网膜相对较早地确定了命运，而皮肤外层则明显较晚才确定，”研究人员解释道。“细胞命运并非一次性锁定。不同细胞类型按照各自的时间表确定身份，有的早，有的晚。”这些发现表明，从灵活、未特化的细胞向具有特定生物学功能的细胞的转变并非在整个胚胎中同时发生。相反，不同组织遵循各自的发育时间线。一些细胞较早缩小其可能命运，而另一些则保持灵活更长时间，然后才致力于特定角色。

对出生缺陷、癌症和干细胞治疗的意义

准确理解细胞如何获得身份最终可能对医学产生重要影响。许多发育障碍源于细胞特化或组织形成的正常过程被破坏。癌症也涉及异常细胞行为，包括通常调节细胞生长和分裂的机制失效。通过追踪细胞祖先并识别不同发育途径何时出现，科学家可能更清楚地理解这些问题如何开始。

“这种大规模发育记录为科学家提供了一张单细胞如何变成整个身体的地图——这有助于解释器官如何正确形成、该过程如何在出生缺陷中出错，以及异常细胞生长如何驱动癌症。随着干细胞工程的发展，这种记录还可以帮助指导我们如何为治疗用途工程化细胞。”尽管该工作在小鼠胚胎中进行，尚未代表直接医学治疗，但它展示了一种研究塑造发育中生物体的生物学决策的强大方法。该方法还可以支持未来的干细胞研究，特别是引导细胞走向特定身份用于再生医学和其他治疗应用的努力。

研究团队还包括共同第一作者Qi Yu和Sophie Seidel，均隶属于华盛顿大学医学院基因组科学系和西雅图合成生物学中心。Shendure担任西雅图合成生物学中心的首席科学主任，同时也是华盛顿大学医学院Brotman Baty精准医学研究所和艾伦细胞谱系追踪研究所的科学主任。该研究得到了西雅图合成生物学中心（艾伦研究所、BioHub和华盛顿大学医学院的合作项目，CZIF2023-008738）、保罗·G·艾伦前沿集团的艾伦细胞谱系追踪发现中心、华盛顿大学医学院Brotman Baty精准医学研究所、华盛顿研究基金会、美国国立卫生研究院（R00HG012973和P30CA008748）、达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会（DFS-64-24）、Searle学者奖（SSP-2025-101）、达特茅斯定量生物学中心通过美国国立普通医学科学研究所资助（P20GM130454）以及瑞士国家科学基金会（239394）的支持。