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华盛顿大学医学院的研究人员发现，通过抗体阻断免疫细胞进入大脑，可在不减少tau蛋白缠结的情况下保护记忆相关脑区，使小鼠多保留约40%的脑组织。这一发现为阿尔茨海默病及其他tau蛋白病提供了全新的治疗思路。

在阿尔茨海默病及相关tau蛋白病中，tau蛋白在神经元内异常聚集形成缠结，伴随进行性的神经退行性变。目前获批的两种阿尔茨海默病药物lecanemab和donanemab均靶向淀粉样蛋白斑块，虽能延缓认知衰退，但尚未被证明能阻止脑细胞死亡，也无法治疗不伴淀粉样蛋白沉积的原发性tau蛋白病。正如研究通讯作者、华盛顿大学医学院神经学系教授David M. Holtzman所言：“在包括阿尔茨海默病在内的tau蛋白病中，目前没有任何治疗能够真正减少神经退行性变。如果我们能证明确实减少了脑细胞死亡，那这条路径就值得探索，以预防这些疾病最具破坏性的后果。”

T细胞是tau蛋白病变中神经退行性变的关键推手

Holtzman实验室此前已发现T细胞可能是脑损伤的元凶之一。其2023年发表于《Nature》的研究显示，在tau蛋白积聚的小鼠脑中，T细胞会进入大脑，尤其聚集在tau蛋白最多的区域，并导致神经退行性变。2026年9月早些时候发表于《Nature Neuroscience》的相关研究进一步发现，这些T细胞是在脑外的淋巴结中接受指令的。然而，这些活化T细胞究竟如何抵达大脑，此前尚不清楚。

免疫细胞通过追随称为趋化因子的化学信号进行导航。研究人员将目光锁定在CXCL10上——他们发现该信号在tau蛋白病变小鼠模型中水平升高，且其他团队也将其与阿尔茨海默病联系起来。活化的T细胞通过其表面的CXCR3受体识别CXCL10，信号与受体共同为T细胞提供了进入大脑的路径。阻断这条路径，便成为检验“阻止T细胞入脑能否保护脑组织”的关键实验。

阻断CXCR3受体可减少T细胞浸润并保护脑组织

该研究由共同通讯作者、华盛顿大学医学院神经学教授Jason Ulrich和第一作者、Holtzman实验室博士后研究员Joshua T. Emmerson共同完成。在tau蛋白积聚的小鼠中，无论是去除CXCL10还是去除T细胞上的CXCR3受体，都能阻止T细胞浸润大脑，即使研究人员刻意触发炎症也是如此。

随后，研究团队测试了一种阻断CXCR3的抗体。已有tau蛋白积聚但尚未出现严重脑细胞丢失的年轻小鼠，每五天接受一次注射，持续三个半月。治疗结束时，接受抗体的小鼠脑内T细胞数量约为未治疗动物的一半。它们还在记忆相关脑区保留了更多组织，神经细胞损伤迹象更少，并在记忆测试中表现更好。然而，它们的tau蛋白缠结看起来几乎没有变化。这一组合表明，在这些小鼠中，即使潜在的蛋白沉积依然存在，减少免疫反应也能限制损伤。

值得注意的是，该抗体到达了大脑边界，但并未进入脑组织本身。这提示了一种可能性：从脑外治疗这一破坏性过程，从而避免药物穿越血脑屏障的难题。

从脑外干预：一种无需清除tau的免疫治疗新策略

Holtzman指出，现有靶向T细胞的药物或可被评估用于阿尔茨海默病治疗。其中一些已用于多发性硬化症和其他自身免疫性疾病——在这些疾病中，免疫系统会攻击健康组织。“tau蛋白病不被认为是自身免疫性疾病，因此从未以同样的方式被治疗，但这项研究首次在动物模型中表明，这些疾病对特定的T细胞疗法有反应，”Holtzman说。他同时担任华盛顿大学医学院Hope神经疾病中心和Knight阿尔茨海默病研究中心主任。

“对于这种治疗策略，如果它是安全的，你不需要设计药物进入大脑——这非常重要，因为大多数分子难以良好地穿越血脑屏障——而且你不需要清除tau就能获得治疗效果。”

当然，这些结果仍属于动物实验发现。在将该方法用于人类测试之前，还需要更多研究，包括它能否安全地保护人脑。该研究也未回答在已经发生显著神经退行性变后，治疗是否仍然有效。但这项研究为tau蛋白病的治疗开辟了一条全新路径：不再执着于清除毒性蛋白，而是调控大脑对蛋白沉积的免疫反应。