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诱导多能干细胞（iPSCs）技术通过重编程体细胞获得类似胚胎干细胞的多能性，为再生医学带来了革命性前景。然而，早期方法依赖病毒载体导入 c-Myc、Oct4、Sox2 和 Klf4 等外源基因，这些基因在宿主基因组中的持续表达会显著增加肿瘤形成的风险，成为临床转化的主要障碍。

2009 年，美国怀特黑德生物医学研究所 Rudolf Jaenisch 团队在《细胞》（Cell）杂志发表里程碑式研究，首次在人类 iPSCs 中成功移除已整合的致癌基因。他们利用慢病毒将四因子导入人类皮肤细胞，同时在外源基因两侧引入 loxP 位点。重编程完成后，通过瞬时表达 Cre 重组酶精准识别并切除外源基因。移除后的 iPSCs 仍保持自我更新和多向分化能力，但消除了由 c-Myc 等基因引发的癌变隐患。研究中使用的皮肤细胞来自帕金森病患者，这些 iPSCs 被进一步定向分化为多巴胺神经元，展示了在神经退行性疾病治疗中的潜在价值。

尽管该成果意义重大，但 Cre/loxP 系统仍会在基因组残留单个 loxP 序列，且需要再次引入 Cre 酶带来额外风险。随后十余年间，科学家开发出更安全的无整合重编程方法，例如仙台病毒、附加体质粒、mRNA 以及小分子化合物等，完全避免了外源 DNA 整合。2020 年后，化学重编程技术进一步实现了无需转基因因子的 iPSCs 制备，使致癌风险大幅降低。该项 2009 年的工作为后续无痕基因编辑和临床级 iPSCs 生产奠定了关键基础。

（《细胞》（Cell），Volume 136, Issue 5, 964-977，Frank Soldner，Rudolf Jaenisch）

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《细胞》发表论文摘要（英文）