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随着年龄增长，机体维持充足血细胞供应的能力逐渐下降，这一衰退直接影响造血系统——负责血液生成的器官与组织网络。要找到保存或恢复造血功能的方法，就必须理解造血干细胞如何衰老。然而，这些细胞内部的物理变化个体差异大，且在显微镜下往往过于细微而难以识别。正是针对这一瓶颈，研究人员开发出名为ChromAgeNet的人工智能工具，通过审视细胞核的三维图像，寻找DNA组织方式中的规律。在发表于《Aging Cell》的小鼠血液干细胞研究中，该模型正确区分年轻细胞与衰老细胞的概率达到77%。

该工作由Bellvitge生物医学研究所（IDIBELL）再生医学项目的Maria Carolina Florian博士与巴塞罗那超级计算中心—国家超级计算中心（BSC-CNS）及巴塞罗那全球健康研究所（ISGlobal）的Paula Petrone博士共同领导。

从DAPI图像到衰老分类：卷积神经网络如何学习核内空间密码

细胞核内，DNA被包装成染色质，这种主要由DNA和蛋白质组成的材料，其组织方式调控着哪些基因处于活跃状态，从而塑造细胞的身份与功能。研究这种排列方式，为从细胞核物理结构入手探究衰老提供了途径。为开发ChromAgeNet，团队采集了经DAPI染色的小鼠造血干细胞核三维图像——DAPI是一种广泛用于使DNA可见的技术。随后，一种专为图像分析设计的卷积神经网络学会了区分年轻细胞与衰老细胞。

值得注意的是，该模型的表现优于另一个依赖研究人员预先定义的染色质特征的机器学习模型。这意味着，卷积神经网络能够捕捉到人类专家尚未明确描述的空间模式，而非仅仅复现已知的生物学指标。

研究人员进一步检查了哪些图像特征帮助ChromAgeNet做出预测。其中包括染色质熵——一种衡量无序程度的指标，以及位于核边缘附近的异染色质——一种紧密包装的染色质形式。某些染色质凝聚体（染色质材料的浓缩组装体）也有助于区分与年龄相关的状态。模型并非依赖某个显而易见的视觉差异，而是识别出携带细胞衰老信息的空间特征组合。了解哪些特征促成预测，将模型的分类结果与核架构的具体特征联系起来。这种方法有望补充其他衰老生物标志物，包括通过DNA化学变化（如甲基化改变）估算生物学年龄的表观遗传时钟。

概念验证：以表观遗传药物检验DNA组织是否向年轻模式偏移

识别与年龄相关的模式，可为研究人员评估旨在改变这些模式的疗法提供手段。作为概念验证，团队将ChromAgeNet应用于经不同表观遗传药物处理的衰老血液干细胞——这类药物作用于调控基因活性的机制。他们用该模型评估这些处理是否使DNA组织向与年轻细胞一致的模式偏移。结果表明，该工具有潜力检测干预措施引发的反应，但这些结果并不能证明药物恢复了细胞功能或使其返老还童。换言之，模型捕捉到的是染色质空间组织层面的变化，而非功能层面的 rejuvenation 证据，这一区分对于避免过度解读至关重要。

低成本、少参数：面向高通量筛选的实用化前景

将该工具用于筛选大量化合物可能具有现实可行性，因为DAPI成本低廉且易于整合进显微成像流程。此外，ChromAgeNet的模型参数（训练过程中学到的内部数值）相对较少。这些特性可支持其应用于高通量显微成像——即分析大量样本的场景，并帮助研究人员识别值得作为潜在返老还童疗法进一步研究的化合物。

该项目构成了ISGlobal研究员Pablo Iañez博士论文的核心部分，融合了干细胞生物学、衰老、图像分析与人工智能等多领域专长。团队已将ChromAgeNet连同造血干细胞三维图像数据集向科学界公开。目前用于研究这类细胞衰老的成像数据集公开者寥寥，该资源可帮助其他研究人员开发并验证计算工具。