生物行移动版

在实体瘤的免疫治疗领域，科学家们长期面临两大瓶颈：一是如何让免疫细胞精准识别藏匿于肿瘤内部的靶点，二是如何实现规模化生产以降低成本并惠及更多患者。近日，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究团队在《Cell Reports Medicine》上发表了一项突破性研究，他们利用脐带血造血干细胞，成功构建了一种可规模化生产的“现货型”T 细胞疗法——AlloESO-T。这种细胞不仅能够靶向多种实体瘤共有的 NY-ESO-1 抗原，还内置了备用杀伤机制，以对抗肿瘤的抗原逃逸。在小鼠模型中，单次注射即实现了持久的肿瘤控制，且未引发危险的移植物抗宿主病（GVHD）。

从干细胞出发：构建更安全、更均一的 T 细胞

传统的 T 细胞受体（TCR）疗法通常需要采集患者自身的 T 细胞进行基因改造，这种个性化制备过程耗时数周，成本高达六位数。而使用供体 T 细胞则面临 GVHD 的风险——供体免疫细胞可能攻击患者的健康组织。UCLA 团队的策略另辟蹊径：他们从脐带血中提取造血干细胞，这些细胞具有分化为所有血细胞和免疫细胞的潜能。研究人员将编码识别 NY-ESO-1 抗原的 TCR 基因导入干细胞，随后在实验室中引导这些工程化干细胞分化为 T 细胞。

“干细胞是未分化的——它们还不是具有固定受体的成熟 T 细胞，”共同第一作者、UCLA 博德干细胞研究中心培训项目研究生 Yichen (John) Zhu 解释道，“当我们把工程化干细胞分化为 T 细胞时，几乎所有产生的细胞都携带相同的受体，并攻击相同的肿瘤靶点。”这种在发育早期引入受体的方法，避免了传统供体疗法中成熟 T 细胞携带随机天然受体、需要额外基因编辑来失活内源性 TCR 的步骤，从而简化了制造流程并提高了安全性。

双重杀伤机制：应对实体瘤的异质性与抗原逃逸

实体瘤的难治性在于其高度异质性，部分癌细胞可以通过减少或隐藏治疗所针对的分子标志物来逃逸攻击，即所谓的“抗原逃逸”。为应对这一挑战，AlloESO-T 细胞被设计为携带双重识别系统：除了工程化的 NY-ESO-1 特异性 TCR 外，还保留了天然杀伤（NK）细胞受体，这些受体能够识别肿瘤细胞普遍展示的应激信号。

“实体瘤非常多样，”Zhu 指出，“有些肿瘤细胞会丢失或隐藏治疗旨在寻找的抗原——我们称之为抗原逃逸。当这种情况发生时，围绕单一靶点构建的疗法就会失效。而我们源自干细胞的细胞仍然拥有第二种杀伤机制来消灭这些肿瘤细胞。”实验室实验证实了这种备用系统的价值：工程化细胞能够有效摧毁那些无法通过 NY-ESO-1 通路单独靶向的黑色素瘤、卵巢癌和前列腺癌细胞。这为封堵单一靶点疗法常见的逃逸路径提供了可能。

临床前数据亮眼：单次注射实现持久控制，且无 GVHD 毒性

在小鼠卵巢癌和黑色素瘤模型中，AlloESO-T 细胞展现了显著优于传统方法的疗效。单次注射后，小鼠实现了持久的肿瘤控制并显著延长了生存期。相比之下，接受传统成熟供体 T 细胞工程化改造的对照组小鼠仅获得部分肿瘤控制，并出现了 GVHD 症状。

一个关键差异在于免疫细胞在体内的分布与行为。单次输注后，AlloESO-T 细胞数量扩增约 100 倍，迁移至肿瘤部位，在需要的地方扩增，并保持活性数周，同时基本避开了健康器官。而传统工程化细胞则不同，它们积聚在肝脏和肺部，产生了新策略旨在预防的毒性。

“这个平台让我们更接近一个未来：产品已经制造好、冷冻保存，患者需要时随时可用，”共同资深作者、UCLA 微生物学、免疫学与分子遗传学教授、博德干细胞研究中心及琼森综合癌症中心成员 Lili Yang 表示。

规模化生产前景：六周内从少量脐带血生成数千剂

该平台还有望解决先进 T 细胞疗法扩展的最大障碍之一：制造成本与规模。由于系统从干细胞而非逐个患者采集的成熟 T 细胞出发，研究人员可以一次性生产大量治疗细胞。“从少量脐带血干细胞中，我们可以在大约六周内生成数万亿个治疗细胞——足够数千剂使用，”共同资深作者、Yang 实验室博士后 Yanruide (Charlie) Li 说，“按每剂约 5000 美元估算，这种方法将比当今的疗法更具可及性。”

AlloESO-T 平台建立在 Yang 实验室此前为 CAR-NKT 平台建立的制造工艺基础上。研究团队已与 UCLA 健康先进生物治疗中心合作，为 CAR-NKT 项目生产临床级细胞，并预计利用这一现有关系加速 AlloESO-T 的规模化生产，从而更快推向临床试验。

“我们不仅仅是在展示一种针对一个靶点的疗法。我们希望分享这个平台本身，”Li 说，“只要针对某种癌症抗原的受体已被验证，我们就可以将其构建到这个系统中，生成针对该靶点的 T 细胞。”目前，这些治疗细胞仅在临床前实验中评估，尚未在人体临床试验中测试，也未获得 FDA 批准。