生物行移动版

2025年10月13日，《自然-神经科学》发表的一项研究，首次在小鼠活体运动皮层中揭示了星形胶质细胞在运动学习过程中的关键保护性作用。研究发现，运动学习不仅诱导神经元突触的增强，还会触发星形胶质细胞内广泛的钙信号升高。而星形胶质细胞钙信号的正常存在，对于防止树突上出现重复性钙活动、并避免突触发生“去增强”（depotentiation）至关重要，从而确保了运动技能的顺利习得。

学习一项新运动技能（如骑自行车、弹钢琴）的过程，依赖于大脑运动皮层中神经环路的持续优化。这种优化在细胞层面表现为突触可塑性——即神经元之间连接强度的长期增强（LTP）或减弱（LTD）。传统观点认为，这主要是神经元自身的“独角戏”。然而，作为大脑中数量最多的胶质细胞，星形胶质细胞紧密包裹着突触，其内部复杂的钙信号（Ca2+）活动被认为能够调控突触传递和可塑性。但这种调控在活体动物学习过程中是否真实发生、以及扮演何种角色，一直缺乏直接证据。

来自美国纽约大学格罗斯曼医学院和深圳湾实验室的联合团队，利用双光子活体成像、光遗传学/化学遗传学、药理学及转基因小鼠模型，在小鼠运动皮层中对这一问题进行了精密的“实时”观测与干预。

运动学习：神经元与星形胶质细胞的“双重奏”

研究者首先训练小鼠在跑步机上执行一项加速的运动任务。通过双光子成像，他们观察到：

• 神经元突触增强：在学习过程中，运动皮层第5层锥体神经元的顶树突上，树突棘（突触后结构）发生了显著的体积增大，这是突触增强（LTP）的经典结构标志。
• 星形胶质细胞钙信号升高：与此同时，星形胶质细胞的胞体及其精细突起中，钙瞬变（Ca2+ transients）的幅度和频率均显著增加，形成了一种“网络级”的激活状态。这种钙信号主要由来自蓝斑的去甲肾上腺素通过α1-肾上腺素能受体触发。

星形胶质细胞钙信号是“稳定器”而非“增强器”

为了探究星形胶质细胞钙信号的功能，研究者通过三种不同手段抑制了运动学习过程中星形胶质细胞的钙活动：①药理学阻断α1受体（prazosin）；②使用IP3R2基因敲除小鼠（其星形胶质细胞钙信号显著减弱）；③通过化学遗传学（Gq-DREADD）长期激活星形胶质细胞以耗竭其钙库。

令人意外的是，抑制星形胶质细胞的钙信号，并未影响运动学习初期突触的增强（LTP），树突棘依然能正常增大。然而，真正的异常发生在学习过程的后半段：

• 突触发生“去增强”：在星形胶质细胞钙信号受抑的小鼠中，先前已经增大的树突棘出现了显著的体积回缩，即发生了突触去增强（depotentiation）。
• 学习效果受损：与突触回缩相伴的是，这些小鼠在随后几天的运动技能改善程度显著低于对照组。

这表明，星形胶质细胞的学习相关钙信号，其核心功能并非启动突触增强，而是作为一种“稳定器”或“守护者”，防止已形成的突触增强在学习过程中被过早、过度地逆转，从而巩固学习成果。

核心机制：限制树突的“重复性”钙活动

星形胶质细胞如何发挥这种保护作用？研究者将目光转向了神经元树突自身的钙信号。他们发现：

• 星形胶质细胞钙信号抑制导致树突“过热”：当星形胶质细胞钙信号被抑制后，小鼠运动皮层锥体神经元顶树突上出现了一种异常的重复性、高频率的树突钙尖峰（dendritic Ca2+ spikes）。
• “重复性”活动诱导去增强：这种重复性的树突钙活动，正是导致突触去增强的“元凶”。研究者通过实时追踪单个树突棘的钙信号发现，只有当树突出现这种重复性钙尖峰时，其上的树突棘才会发生体积回缩。
• 时序决定命运：更精细的分析揭示，树突棘的钙活动与树突钙尖峰的相对时序至关重要。如果树突棘的钙活动早于树突钙尖峰，该突触倾向于维持增强（保持体积）；反之，如果树突棘的钙活动晚于或重合于树突钙尖峰，该突触则倾向于发生去增强（体积回缩）。

分子通路：ATP/腺苷信号是关键的“镇定剂”

星形胶质细胞的钙信号如何平息树突的过度兴奋？研究发现，这一过程依赖于ATP/腺苷信号通路：

• 星形胶质细胞通过钙活动释放ATP，ATP在细胞外迅速降解为腺苷。
• 腺苷随后激活神经元上的腺苷A1受体。
• 激活A1受体的效应，是抑制树突上重复性钙尖峰的产生。

研究者证实，在星形胶质细胞钙信号被抑制的小鼠中，局部补充腺苷A1受体激动剂，能够成功阻止重复性树突钙活动的出现，并挽救突触的去增强和学习缺陷。

总结与展望

这项研究首次在活体水平揭示了星形胶质细胞在学习中一个意想不到的“维稳”功能：它并非直接驱动突触增强，而是通过感知学习相关的神经调质信号（如去甲肾上腺素）产生钙活动 → 释放ATP/腺苷 → 激活神经元A1受体 → 限制树突的重复性钙活动，从而防止错误的突触去增强，确保运动学习成果得以巩固。

这一发现深刻改变了我们对星形胶质细胞在认知功能中角色的理解：

• 从“被动支持”到“主动维稳”：星形胶质细胞是学习过程中维持突触可塑性正确方向的“主动守护者”，防止环路优化被干扰信号所破坏。
• 解释学习与睡眠的关联：该机制可能也解释了为何睡眠不足或注意力不集中时学习效果差——这些状态可能影响了星形胶质细胞的功能，导致突触巩固不良。
• 提供新的治疗靶点：对于伴有认知和学习障碍的神经发育疾病（如自闭症、脆性X综合征）或神经退行性疾病，靶向星形胶质细胞的ATP/腺苷信号通路，或可成为一种恢复突触可塑性稳态、改善认知功能的新策略。

参考文献：
Lai, B., Yuan, D., Xu, Z. et al. Astrocytic Ca2+ prevents synaptic depotentiation by limiting repetitive activity in dendrites during motor learning. Nat Neurosci 28, 2296–2309 (2025).

相关阅读：

• Adamsky, A. et al. Astrocytic activation generates de novo neuronal potentiation and memory enhancement. Cell 174, 59–71 (2018).
• Henneberger, C. et al. Long-term potentiation depends on release of D-serine from astrocytes. Nature 463, 232–236 (2010).