生物行移动版

工程化改造患者自身的免疫细胞以识别肿瘤，并不等于这些细胞就能持续有效地杀伤肿瘤。反复暴露于肿瘤抗原会逐渐削弱T细胞的增殖与攻击能力，这一现象被称为T细胞耗竭（exhaustion）；而体外制备过程本身也可能促使细胞过早成熟，降低其回输后的存活率与长期疗效。这些瓶颈限制了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和T细胞受体（TCR）疗法的应用——两者均需采集患者免疫细胞、在实验室中进行基因改造以识别肿瘤，再回输体内攻击肿瘤。此类疗法已改变某些血液肿瘤的治疗格局，并正被越来越多地用于实体瘤探索。

加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心（UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center）的研究团队，找到了一条在细胞制备阶段改善T细胞质量的潜在路径。发表于《Frontiers in Immunology》的研究显示，短暂激活名为p53的蛋白，可帮助人T细胞获得与持久免疫应答相关的特征，并在实验室中更有效地杀伤黑色素瘤细胞。p53素有“基因组卫士”之称，以阻止受损细胞癌变而闻名；科学家对其抑癌保护作用研究甚多，但它在人T细胞调控中的角色仍知之甚少。

药理抑制MDM2：为p53“松绑”的实验设计

研究团队采集人T细胞，并用在研药物navtemadlin处理。该药通过阻断MDM2蛋白来提高p53活性——正常情况下，MDM2负责将p53水平维持在受控范围内。通过比较处理组与未处理组细胞，研究者得以评估p53激活对T细胞发育、能量代谢及抗肿瘤能力的影响。为检验杀伤性能，他们将T细胞基因工程改造为可识别某些黑色素瘤细胞表面蛋白的细胞，随后利用专用成像设备对细胞进行近7天的连续监测。

结果显示，经navtemadlin制备的工程化T细胞杀伤黑色素瘤细胞的效果显著优于未处理细胞：这一优势在约40小时后开始显现，并贯穿整个实验周期。更值得注意的是，这些细胞在不额外添加白细胞介素-2（IL-2，常用于支持T细胞生长与存活的蛋白）的情况下，仍表现出增强的抗肿瘤活性，提示其自身存活与效应功能得到了内在改善。

能量、效应分子与记忆表型的多重获益

处理后的细胞具有更高的能量储备，更倾向于产生干扰素-γ（IFN-γ）和颗粒酶B（granzyme B）——这两种抗肿瘤蛋白分别帮助免疫细胞协调攻击信号与直接杀伤癌细胞。同时，它们更易发育为中央记忆T细胞（central memory T cells），这类细胞在再次遇到靶标时具有更强的存活与增殖能力。结合耗竭相关分子标志的减少，这一表型转变提示细胞可能维持更持久的有效性。研究者强调，这些特征指示了持久免疫应答的潜力，但实验检测的是体外培养的人细胞，而非患者的实际治疗结局。

“这是首批将p53——生物学中研究最广泛的蛋白之一——与人类T细胞耗竭联系起来的研究之一，”UCLA大卫·格芬医学院外科学助理教授、该研究资深作者Joseph Crompton（医学博士、哲学博士）表示，“p53长期以抑癌作用著称，而我们的发现提示，它可能也在帮助免疫细胞维持抗癌能力方面发挥重要作用。这为开发更有效的癌症免疫疗法开辟了新途径。”

可嵌入现有流程，但需精细控制激活强度

从转化角度看，在细胞制备环节加入navtemadlin这类药物，有望直接嵌入现有生产流程，从而在不开发全新疗法、不引入额外基因改造的前提下提升工程化T细胞疗法。但研究同时揭示了关键的剂量窗口：较低浓度的navtemadlin可促进健康记忆T细胞的形成，且不会显著减少总体活细胞数量；而较高浓度则导致更多细胞死亡。这说明p53激活必须被精确调控，任何临床应用都需谨慎把握给药浓度与暴露时间。

该研究部分由美国外科医师学会、UCLA再生医学与干细胞研究广泛中心、UCLA健康琼森综合癌症中心、Tower癌症研究基金会、美国肉瘤基金会以及美国国立卫生研究院国家癌症研究所早期外科科学家计划资助。