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一种感染昆虫的病原真菌——球孢白僵菌（Beauveria bassiana），竟能“劫持”宿主的免疫系统，使其转而攻击自身大脑细胞。 伯明翰大学团队在 PLOS Biology 发表的研究揭示，该真菌通过激活果蝇的Toll免疫受体，不仅触发正常的抗菌肽反应，还异常诱导了一种名为 Sarm 的分子——这一“毁灭大师”会启动神经细胞死亡程序。感染后，真菌穿透血脑屏障，以宿主死亡的脑组织为养料，导致半数以上果蝇在7天内死亡。该机制代表了病原体在演化军备竞赛中发展出的精巧“免疫逃逸”策略，也为理解某些真菌性脑部疾病的病理提供了新视角。

果蝇模型：研究先天免疫的利器

果蝇（Drosophila melanogaster）与哺乳动物共享保守的先天免疫系统，且遗传操作工具丰富，是研究病原-宿主互作的经典模型。球孢白僵菌是一种广泛存在于土壤中的昆虫病原真菌，通过穿透体壁感染昆虫，在农业上用作生物杀虫剂。

研究团队将果蝇暴露于真菌感染环境中，发现3天内真菌即穿透血脑屏障，进入中枢神经系统——这提示病原体具备突破神经免疫屏障的能力。

Toll受体：免疫的“双刃剑”

Toll受体是果蝇先天免疫的核心模式识别受体，可识别病原相关分子模式（PAMP），激活下游信号通路。本研究首次揭示，在脑部感染背景下，同一受体（Toll-1）可触发两条截然不同的下游通路：

1. 经典抗菌肽（AMP）途径

   • 激活后诱导产生抗菌肽，直接攻击和杀灭病原体；

   • 这是宿主防御的预期反应。

2. 异常Sarm介导的细胞死亡途径

   • 同时，Toll-1激活 Sarm（sterile alpha and HEAT/armadillo motif-containing protein）分子；

   • Sarm抑制免疫反应，并诱导神经细胞（神经元与胶质细胞）死亡；

   • 死亡细胞为真菌提供了营养来源，帮助其在脑内定植与扩散。

“我们展示了真菌如何演化出欺骗免疫系统进入大脑的过程，”通讯作者、伯明翰大学神经遗传学教授Alicia Hidalgo解释道，“真菌被受体识别，受体启动正常的先天免疫诱导过程，但在大脑中，这也会触发免疫逃逸途径，反而导致宿主脑细胞死亡。”

Sarm：“毁灭大师”的双重角色

Sarm在免疫与神经科学领域已被研究多年：

• 在免疫中，Sarm可负向调控Toll信号，防止过度炎症；

• 在神经系统中，Sarm参与轴突退行性变和程序性细胞死亡。

本研究揭示，在真菌感染时，Sarm被异常激活并发挥其“毁灭大师”功能，直接介导神经细胞死亡。研究者推测，这种细胞死亡可能是真菌主动诱发的“自毁开关”——牺牲部分宿主组织以帮助病原体突破免疫防御、获取营养。

“免疫过程中的关键拮抗物是Sarm，一个所谓的‘毁灭大师’，它正在导致大脑中的细胞死亡，”Hidalgo表示，“球孢白僵菌欺骗果蝇免疫系统激活毁灭大师Sarm并杀死细胞的能力，使孢子能够突破血脑屏障，并开始以脑细胞为食。”

演化军备竞赛：病原体的巧妙策略

从演化生物学视角，这一机制是病原-宿主长期军备竞赛的产物：

• 宿主通过Toll受体识别真菌，启动抗菌防御；

• 真菌则演化出“反向利用”该受体的能力，通过诱导Sarm介导的细胞死亡，削弱免疫、获得营养。

“从演化角度来看，这些发现突显了宿主与病原体之间持续的军备竞赛：宿主增强其免疫机制，而病原体则演化出新的免疫逃逸策略，”论文第一作者、现曼彻斯特大学博士后Deepanshu Singh指出。

对人类健康的启示

研究者强调，球孢白僵菌不感染人类——它与特定昆虫宿主共演化，具有物种特异性。然而，该机制在原理上提示：某些人类致病真菌（如 Cryptococcus neoformans、Candida albicans）可能存在类似的免疫劫持策略，导致脑部感染中的神经损伤。

“需要强调的是，球孢白僵菌不会影响人类，”Singh解释道，“有些真菌与宿主共同演化，因此只感染特定宿主。但原则上，这项研究表明其他真菌感染可能以类似方式影响人类大脑。”

潜在应用与未来方向

• 抗真菌策略：阻断Sarm介导的细胞死亡通路，或可保护宿主神经组织，同时不削弱抗菌肽防御；

• 神经退行性疾病：Sarm在多种神经退行性疾病（如ALS、阿尔茨海默病）中也参与细胞死亡过程，本研究揭示的感染诱导机制可能为这些疾病提供新线索；

• 生物防治优化：理解真菌致病机制有助于开发生物杀虫剂，同时避免对非靶标昆虫的意外影响。

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参考信息
Reference: “Toll-1-dependent immune evasion induced by fungal infection leads to cell loss in the Drosophila brain” by Deepanshu N. D. Singh, Abigail R. E. Roberts, Xiaocui Wang, Guiyi Li, Enrique Quesada Moraga, David Alliband, Elizabeth Ballou, Hung-Ji Tsai and Alicia Hidalgo, 13 February 2025, PLOS Biology.
DOI: 10.1371/journal.pbio.3003020