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近日，来自美国加州诺瓦托巴克老年研究所的分子遗传学家Gordon Lithgow领导的科研小组在《自然》（Nature）杂志上发表了一项新研究，证实随着衰老，机体内可能会累积一些畸形的蛋白质。研究人员利用一种称为硫黄素T（Thioflavin T，又称碱性黄1）的化合物，在线虫模型中识别了这些毒性蛋白质碎片，并改变了细胞的天然蛋白质再循环系统。这一发现或可推动开发出针对老年性疾病的新治疗策略。

人体最基本的结构与功能单位是细胞，而细胞主要通过蛋白质来执行复杂的任务，延续人体机能。蛋白质在细胞环境中通过正确的折叠形成特定的空间结构，这是其发挥正确生物学功能的基础。然而，在某些情况下，蛋白质会发生错误折叠，错误折叠的蛋白质无法正常发挥功能，甚至可能积聚而对细胞造成损伤。为了防止错误折叠蛋白积聚，细胞通常会通过分子伴侣（chaperones）促使这些错误蛋白解折叠，或通过蛋白质降解途径（如泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径）促使这些蛋白降解。

“近年来越来越多的研究数据表明，蛋白质错误折叠可能是导致衰老的重要机制之一，”美国西北大学的分子生物学家Richard Morimoto评论道。

硫黄素T是目前实验室常用的一种荧光染料，常用于染色淀粉样蛋白纤维。在研究之初，Lithgow实验室的成员Silvestre Alavez只是想用硫黄素T对线虫体内的β-淀粉样蛋白团块进行染色。过去的研究表明，阿尔茨海默症患者大脑中有大量β-淀粉样蛋白沉积，这可能是导致阿尔茨海默症的重要病因。然而，当Lithgow发现硫黄素T处理的秀丽线虫并不生成β-淀粉样蛋白时，他开始猜想这种化合物是否能延长线虫的寿命。

在进一步的研究中，Alavez发现小剂量的硫黄素T促使78%的线虫延长了寿命。未接受硫黄素T处理的线虫均在20天内死亡，而超过80%的食用最佳剂量硫黄素T的线虫在20天后仍生存良好。然而，值得注意的是，研究结果显示大剂量的硫黄素T表现出了毒性效应，反而缩短了线虫的寿命，这表明仍需仔细评估硫黄素T的给药剂量。

在接下来的研究中，Lithgow和Alavez发现硫黄素T延长寿命的效应可能并不仅仅是通过对β-淀粉样蛋白的作用。Lithgow等人在线虫中引入了一些突变，这些突变可引起肌肉蛋白发生错误折叠，并在特定温度下导致线虫瘫痪。在自然情况下，衰老的线虫中也可观察到这类错误折叠蛋白形成的毒性积聚物。研究结果表明，硫黄素T可显著减少突变线虫中这些毒性蛋白的积聚。

“我们认为硫黄素T有可能是通过某些机制促使错误折叠蛋白稳定化，并诱导细胞清除了这些蛋白，”Lithgow说：“我们在研究中发现，当线虫中缺失与蛋白质降解相关的重要基因时，即使给予硫黄素T也无法延长线虫的寿命。”

马萨诸塞州总医院的神经学家Rudolph Tanzi对这项工作给予了高度评价，将其称之为“极酷的实验”。“科学家们通常都将研究焦点集中在错误折叠蛋白例如β-淀粉样蛋白的积聚上，因为它们在大脑中形成了可见的斑块。直到后来科学家们才逐渐意识到还有更小的细胞团块对细胞产生了极大的损伤效应，”Tanzi说：“这一研究发现已跨越了阿尔茨海默症的研究范畴，或将揭示出过去在病理切片中无法显示的大量蛋白质积聚物。”

“找到与硫黄素T具有相同效应的药物将有利于推动进入临床，”Lithgow说：“目前我们的研究小组已发现了一些类似的化合物，其中包括姜黄中的一种成分，证实它们也能够延长线虫的寿命。这些可激活细胞蛋白质再循环信号途径的化合物或可帮助用于治疗老年性疾病。”

（生物通：何嫱）