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人类与鸡的大脑在解剖结构上截然不同——哺乳动物的六层新皮质与鸟类的核团结构（pallium）差异显著。然而，这些结构是否由相同的遗传调控程序驱动？ 比利时VIB研究所Stein Aerts团队在 Science 发表的研究，利用深度学习模型分析了人类、小鼠与鸡大脑中数十万单个细胞的增强子调控代码（enhancer-driven regulatory code），揭示了一个复杂的演化图景：某些神经元类型的调控代码在3.2亿年的演化中高度保守，而另一些则发生了物种特异性分化。该研究不仅为比较演化发育生物学提供了新工具，也为解析与脑疾病相关的遗传变异建立了强大平台。

细胞类型特化：增强子的“调控代码”

所有体细胞共享相同的基因组，但通过差异化的基因调控实现形态与功能特化。其中，增强子（enhancer）——一类非编码DNA序列——扮演着“分子开关”的角色，与转录因子结合后激活或抑制特定基因的表达。不同细胞类型中开启的增强子组合，构成了其独特的调控代码。

长期以来，识别和比较不同物种间的调控代码极具挑战：增强子序列本身演化迅速，即使功能保守，序列也可能已发生巨大改变。这使得传统的序列比对方法难以识别跨物种的同源调控元件。

方法突破：深度学习识别功能保守性

研究团队开发了一套深度神经网络模型，在人类、小鼠和鸡的大脑单细胞数据上进行训练。该模型能够：

• 从DNA序列中预测该序列在特定细胞类型中是否作为增强子发挥作用；

• 不依赖序列相似性，而是基于调控语法（转录因子结合位点组合、间距、顺序）来识别功能保守性；

• 对每个细胞类型生成一个“增强子代码”向量，用于跨物种比较。

研究首先构建了鸡大脑的单细胞转录组图谱，以表征其细胞类型组成。随后，通过模型将人类、小鼠、鸡的数百种细胞类型的增强子代码进行对齐与比较。

核心发现：保守与分歧并存的演化图景

分析覆盖了约3.2亿年的演化跨度（羊膜动物共同祖先至今），主要发现包括：

1. 高度保守的细胞类型

   • 某些中间神经元和胶质细胞的调控代码在鸟类和哺乳动物中高度相似；

   • 表明这些细胞类型在演化早期就已确立，并受到强烈功能约束。

2. 物种特异性分化

   • 另一些细胞类型（特别是特定兴奋性神经元亚群）的调控代码在两者间显著不同；

   • 提示它们各自独立演化以适应不同的神经回路需求。

3. 意外相似性

   • 某些鸟类的神经元增强子代码与哺乳动物新皮质深层神经元（deep-layer neurons）相似；

   • 尽管哺乳动物新皮质与鸟类背侧皮层在解剖结构上不同，但在分子调控层面可能存在功能对等性。

“直接审视调控代码有一个显著优势，”共同作者Niklas Kempynck解释道，“它可以告诉我们哪些调控原则在不同物种间是共享的，即使DNA序列本身已经改变。”

演化启示：调控代码的灵活性与约束

该研究为理解脑演化提供了新框架：

• 趋同演化的分子证据：功能相似的细胞类型可通过完全不同的增强子序列实现，只要调控语法（转录因子组合）保守；

• 细胞类型的“深时”保守性：某些神经元类型（如特定抑制性神经元）在羊膜动物共同祖先中就已存在，并在3亿余年中持续保留；

• 新皮质演化的新视角：鸟类皮层中存在的与新皮质深层神经元相似的调控代码，支持“鸟类皮层与哺乳动物新皮质具有部分共同演化起源”的观点。

应用前景：从演化到疾病

该模型不仅是演化生物学工具，也为疾病研究提供了新平台：

• 遗传变异功能解读：全基因组关联研究（GWAS）鉴定出大量与精神分裂症、自闭症、帕金森病相关的非编码区变异。该模型可预测这些变异是否位于特定脑细胞类型的增强子中，从而影响调控功能；

• 跨物种疾病建模：通过比较人类与动物模型（如小鼠、鸡）中疾病相关细胞类型的调控代码，可评估模型物种的适用性；

• 演化医学：某些神经退行性疾病易感基因可能与近期演化中获得的新型细胞类型有关。

“最终，学习基因组调控代码的模型具有筛选基因组、研究任何物种中特定细胞类型或细胞状态存在与否的潜力，”Aerts教授展望道，“这将是一个研究和更好理解疾病的强大工具。”

未来方向：从大脑到整个动物界

研究团队正在与动物园及野生动物救助中心合作，将模型扩展至更多物种——从不同鱼类到鹿、刺猬、水豚——构建更广泛的脑细胞类型演化图谱。同时，他们正利用该模型解析与帕金森病相关的遗传变异，探索其在特定细胞类型中的调控效应。

参考信息
Reference: “Enhancer-driven cell type comparison reveals similarities between the mammalian and bird pallium” by Nikolai Hecker, Niklas Kempynck, David Mauduit, Darina Abaffyová, Roel Vandepoel, Sam Dieltiens, Lars Borm, Ioannis Sarropoulos, Carmen Bravo González-Blas, Julie De Man, Kristofer Davie, Elke Leysen, Jeroen Vandensteen, Rani Moors, Gert Hulselmans, Lynette Lim, Joris De Wit, Valerie Christiaens, Suresh Poovathingal and Stein Aerts, 14 February 2025, Science.
DOI: 10.1126/science.adp3957