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美国加州大学洛杉矶分校的杨向东教授利用一种新的转基因小鼠模型来研究类亨廷顿舞蹈症（HDL2），以阐明驱动疾病发展的复杂分子事件。该研究成果发表在最新一期的《神经元》（Neuron）杂志上，表明亨廷顿舞蹈症（HD）和类亨廷顿舞蹈症之间有着共同的致病机制。

亨廷顿舞蹈症是一种罕见的家族显性遗传性疾病，通常在中老年发病，表现为神经系统逐渐退化、神经冲动弥散、动作失调、不可控制的颤搐，并可能发展为痴呆，病程持续15至20年，最终导致死亡。HDL2与HD症状相似，但缺乏HD的典型致病突变：huntingtin基因中一段重复的CAG序列（编码谷氨酰胺，形成聚谷氨酰胺链polyQ）。HDL2由Junctophilin-3（JPH3）基因中的CTG/CAG重复引起。

杨向东教授指出：“HD和HDL2的大脑都含有核内包涵体（NIs）这一病理标志，但分布形式不同。HD的NIs包含突变的huntingtin蛋白，而HDL2则没有，因此其致病机制尚不清楚。”为深入研究HDL2，杨教授团队与约翰霍普金斯大学合作，开发了细菌人工染色体（BAC）介导的转基因小鼠模型（BAC-HDL2），其中包含人JPH3基因中的CTG/CAG重复。BAC技术能够将携带疾病突变的大片段人DNA引入小鼠基因组，实现疾病基因的准确表达。

研究发现，BAC-HDL2小鼠表现出HDL2患者的关键特征，包括年龄依赖的运动障碍、选择性脑萎缩以及NIs的区域特异性分布。分子分析揭示，一个新颖的启动子驱动了一段意想不到的DNA区域表达，编码了polyQ蛋白。更重要的是，BAC-HDL2小鼠的NIs积累方式与HDL2患者高度相似。杨教授表示：“我们的分析表明，一种新颖的polyQ蛋白的表达在HDL2发病中扮演关键角色，并提供了实验证据，说明HD和HDL2可能共享重叠的polyQ介导的疾病机理。进一步阐明这些机理将为疾病提供治疗靶点。”