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加州大学洛杉矶分校健康中心的一项最新研究表明，在提供有效疼痛缓解的阿片类药物剂量下，一种失眠药物可以预防小鼠的阿片类药物成瘾。该研究于2024年7月9日发表在《自然·心理健康》期刊上，为开发更安全的疼痛治疗方案提供了新思路。

研究显示，用于治疗失眠的苏沃雷生（suvorexant）可能通过阻断下丘脑分泌素（hypocretin，又称orexin）受体来预防小鼠的阿片类药物成瘾。苏沃雷生是一种食欲素受体拮抗剂，临床上用于治疗失眠。在本研究中，低剂量苏沃雷生在不诱导睡眠、保持行为警觉性的前提下，有效预防了阿片类药物成瘾，同时保留了阿片类药物的镇痛效果。

下丘脑分泌素的神经生物学与成瘾

下丘脑分泌素是一种与情绪相关的神经肽，在人类中，其在愉悦活动中释放最多，在疼痛或悲伤时释放最少。下丘脑分泌素神经元的缺失是发作性睡病的原因，这被认为是一种自身免疫性疾病。患有发作性睡病的人以及被诱导患有发作性睡病的小鼠对阿片类药物成瘾的易感性大大降低。

研究人员发现，对海洛因成瘾的人类和对吗啡成瘾的小鼠都会产生更多产生下丘脑分泌素的神经元。吗啡导致下丘脑分泌素神经元增加其与大脑愉悦相关区域的解剖连接，从而促进成瘾行为。

苏沃雷生对阿片类药物引起的大脑变化的影响

最新小鼠研究发现，将阿片类药物与苏沃雷生一起给药可以预防阿片类药物引起的下丘脑分泌素神经元变化，阻止下丘脑分泌素神经元增加与大脑奖励相关区域的连接，大大减少阿片类药物诱导的脑炎症，并预防成瘾行为。此外，与吗啡一起给药的苏沃雷生也显著减轻了吗啡戒断症状。

对阿片类药物成瘾治疗的意义

“美国每年阿片类药物过量死亡人数现在超过80,000人，高于每年汽车或枪支死亡人数，”该研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校健康中心Jane & Terry Semel神经科学与人类行为研究所、加州大学洛杉矶分校大脑研究所和美国退伍军人事务部的Jerome Siegel博士说。“非阿片类镇痛药能够缓解相对轻微的疼痛。但严重烧伤、癌症、关节炎症、镰状细胞病、骨损伤和许多其他疼痛状况通常不能用非阿片类镇痛药有效治疗。”

“需要进一步的研究来确定在用吗啡与苏沃雷生一起给药的小鼠中看到的成瘾抑制结果是否也在人类中看到，从而可能允许更安全、更有效地治疗疼痛，而没有成瘾和阿片类药物过量死亡的风险，”Siegel继续说。

该研究包括170只小鼠，它们接受了为期14天的吗啡给药，以及5个患有阿片类药物使用障碍的人类死后大脑和5个对照人类大脑。需要进行临床试验以确定苏沃雷生在抑制使用阿片类药物缓解疼痛的人类成瘾方面是否像在小鼠中一样有效。

参考文献： Ronald McGregor, et al. “Opioid-induced neuroanatomical, microglial and behavioral changes are blocked by suvorexant without diminishing opioid analgesia”. Nature Mental Health. 9 July 2024. DOI: 10.1038/s44220-024-00278-2.