细胞周期素D3（Cyclin D3）是D型细胞周期素家族的重要成员，不仅作为CDK4和CDK6的调节亚基在G1期调控细胞周期进程，还参与细胞生长、分化、转录调节和凋亡等多种生物学过程。近年来，意大利Regina Elena癌症学会、布鲁塞尔自由大学医学院、美国斯克利普斯研究院、法国国家卫生及医学研究院和复旦大学上海医学院基因研究中心等机构利用酵母双杂交系统筛选Cyclin D3的结合蛋白，揭示了其在多个信号通路中的关键作用。以下综述1999年以来的主要研究成果。
Cyclin D3与pRb2/p130的相互作用：意大利Regina Elena癌症学会Bonetto等发现，Cyclin D3的N端74个氨基酸区域可与pRb2/p130的C端结构域结合，且该结合不依赖于D型周期素中常见的LXCXE基序。在T98G细胞中，内源性Cyclin D3相关激酶活性对pRb2/p130 C端磷酸化的敏感性高于pRb。在LAN-5人神经瘤细胞中，pRb2/p130 C端磷酸化和Cyclin D3表达均显著减缓晚期神经系统的分化进程[1]。
Cyclin D3作为视黄酸受体的辅因子：法国Despouy等以CRABPII为诱饵，从HL-60细胞cDNA文库中筛选出Cyclin D3。在视黄酸（RA）存在下，Cyclin D3与CRABPII结合，并与RARα而非RXRα相互作用，正向调节RA介导的转录。Cyclin D3表达与HL-60细胞分化和生长停滞平行，提示细胞分化过程中增殖控制可能涉及核受体、辅因子及细胞周期蛋白的协同作用[2]。
Cyclin D3与AKAP95的关联：布鲁塞尔自由大学医学院Arsenijevic等发现，cAMP依赖的蛋白激酶A锚定蛋白AKAP95可与Cyclin D3相互作用。在CHO细胞中，AKAP95与三种D型周期素均有强结合，但不与CDK4或p27kip1结合。CDK4可竞争性置换Cyclin D3与AKAP95的结合，提示AKAP95可能调节Cyclin D3-CDK4活性。在犬甲状腺细胞、人成纤维细胞和NIH-3T3细胞中均检测到内源性AKAP95与Cyclin D3或D1的相互作用。AKAP95和D型周期素均为新报道的微染色体维护蛋白相关分子，可能参与DNA修复起始预复制复合物的形成[3]。
Cyclin D3与PPARγ的相互作用：法国国家卫生及医学研究院Sarruf等发现，Cyclin D3可直接与PPARγ结合，作为配体依赖的共活化因子，与CDK4共同作用使核受体A-B区磷酸化。Cyclin D3过表达或敲除显著影响PPARγ活性和脂肪形成。染色质免疫沉淀分析表明Cyclin D3参与PPARγ靶基因调控。Cyclin D3突变小鼠可抵抗饮食诱导的肥胖，提示Cyclin D3是控制脂肪形成和肥胖的关键因子[4]。
Cyclin D3负调控AML1转录活性：美国斯克利普斯研究院Peterson等通过酵母双杂交发现Cyclin D3与AML1（RUNX1）相互作用，并经pull-down和免疫共沉淀验证。Cyclin D3以剂量依赖方式竞争CBFβ与AML1的结合，负向调节AML1转录活性，降低其与靶DNA的结合力。AML1及其融合蛋白分别缩短和延长细胞周期，而AML1促进骨髓细胞分化。Cyclin D3与AML1的直接结合可能构成细胞周期进展与分化的反馈调节机制[5]。
Cyclin D3与维生素D受体的结合：复旦大学上海医学院基因研究中心发现Cyclin D3可与维生素D受体（VDR）结合，该结合不依赖配体，但配体处理可增强相互作用。Cyclin D3不影响VDR胞内分布，而配体活化的VDR可诱导Cyclin D3核聚集。Cyclin D3正向调节VDR活性，该效应可被CDK4过表达拮抗。DBP在体外与VDR结合，配体处理后结合减弱，提示DBP、VDR和Cyclin D3可能形成三元复合物。这些结果揭示了Cyclin D3在维生素D依赖的转录调控中的新功能[6]。
ATF5通过上调Cyclin D3促进凋亡：复旦大学上海医学院基因研究中心报道，ATF5具有促凋亡作用，并确认Cyclin D3为其靶基因。在HeLa细胞中，ATF5过表达可促进顺铂诱导的凋亡及Caspase-3剪切，同时上调Cyclin D3表达。通过RNAi抑制Cyclin D3可减弱ATF5介导的凋亡，表明ATF5通过上调Cyclin D3转录促进顺铂诱导的HeLa细胞凋亡[7]。
参考文献：
[1] Interaction between the pRb2/p130 C-terminal domain and the N-terminal portion of cyclin D3. J Cell Biochem. 1999 Dec 15;75(4):698-709.
[2] Cyclin D3 is a cofactor of retinoic acid receptors, modulating their activity in the presence of cellular retinoic acid-binding protein II. J Biol Chem. 2003 Feb 21;278(8):6355-62.
[3] A novel partner for D-type cyclins: protein kinase A-anchoring protein AKAP95. Biochem J. 2004 Mar 1;378(Pt 2):673-9.
[4] Cyclin D3 promotes adipogenesis through activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma. Mol Cell Biol. 2005 Nov;25(22):9985-95.
[5] The hematopoietic transcription factor AML1 (RUNX1) is negatively regulated by the cell cycle protein cyclin D3. Mol Cell Biol. 2005 Dec;25(23):10205-19.
[6] Cyclin D3 interacts with vitamin D receptor and regulates its transcription activity. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Sep 30;335(3):739-48.
[7] ATF5 increases cisplatin-induced apoptosis through up-regulation of Cyclin D3 transcription in HeLa cells. Biochem Biophys Res Commun. 2006 Jan 13;339(2):591-6.