传统的依赖高通量分子筛选的新药研发模式效率越来越低，追求传统意义上的“重磅炸弹”级新药将变得越来越困难。就此，一些从事新药研发相关工作的专家、学者以及企业管理者表示，“抓小放大”——不再埋首于“重磅炸弹”级别药物的研发，而将注意力集中在临床需要，并以此为基础进行有针对性的、有明确使用范围的、效果与安全性确切的新药创制——已成为目前新药研发的一个新思路。
传统研发模式进入瓶颈
赛诺菲制药集团全球研发副总裁、亚太研发总裁江宁军博士指出，传统的依赖高通量分子筛选的新药研发模式效率越来越低。从成功率来看，传统研发路线的新药研究以筛选的化合物为基数，成功率仅为百万分之一到万分之一；即使进入Ⅱ期临床研究的药物，仍有80%会遭到淘汰，达到上市目的的化合物比例更低。即便是上市后，真正拥有广阔应用前景、使研发企业能够盈利的品种仅为总上市药品的30%，不少产品因种种原因被撤出市场。从研发费用来看，以美国为例，上世纪60年代研发一个新药的费用约为1.3亿美元，到21世纪初已升至8亿～10亿美元。当前药物研发不包括临床前研究，时间表为：Ⅰ期临床试验约2年，Ⅱ期临床试验约2年，Ⅲ期临床试验约3年，提交新药上市申请到获批至少需1年。因此，从临床研究开始，新药研发总共历时约8年；加上临床前研究，需超过10年。而新化合物专利保护期最长不过20年，真正上市后保护期可能仅剩几年。江宁军表示，这种“试错法”追求“重磅炸弹”级新药将越来越困难，风险越来越大，效率越来越低。
研发与临床诉求矛盾凸显
记者采访了北京几家设有药物临床试验机构的医院，参与药物临床试验与临床诊疗的临床医生们对新药研发表达了意见。“不靠谱的新药屡见不鲜，临床真正需要的药物却迟迟不出现。”一位感染科医生表示，“新药应与临床需要相适应，才能被临床接受；但目前新药研发进度与临床诉求的增长并不匹配。”以抗菌药物研发为例，经过50年密集筛选，具有抗生素作用和抗菌谱的新型天然产品可能已用尽，合成抗菌药物也面临分子越来越复杂、活性越来越低的困境。即使进入临床的新型抗菌药，也面临安全性和稳定性差、细菌耐药性产生加快的问题。感染科普遍共识是，抗菌药物研发已跟不上临床诉求的日益高涨。
“新药研发已进入怪圈：研究者看重论文而非临床需求，追求高精尖而忽略最基础的临床需要。”另一位医生表示。例如多黏菌素E，该药对大多数革兰氏阴性杆菌保持良好活性，中华医学会呼吸病学分会研究显示，医院内获得性肺炎的主要致病菌鲍曼不动杆菌与铜绿假单胞菌在耐药率超过60%的情况下，仍对多黏菌素E敏感。但由于该药具有明显的肾与神经毒性，临床应用较少，引不起研究者兴趣。然而在临床医生看来，这是一个非常值得深入研发的药物，若能在现有基础上降低毒性，将成为临床必备药物。
“还有一些上市药物与临床脱节，比如头孢曲松/舒巴坦。”一位医生介绍，目前国际上β内酰胺与其酶抑制剂的组合药物只有三种：氨苄西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦，这些复合药物的半衰期、组织分布、排泄途径、药效学和药动学特点相似。而头孢曲松半衰期7~8小时，舒巴坦仅1小时，两者在体内共存时间有限，完全起不到组合药物的作用。临床医生对不顾实际应用的所谓“新药”十分头痛，感觉像是“完全不与临床接触的研究人员，自顾自地在‘象牙塔’里研究出来的”。
提高研发针对性日益受重视
和记黄埔医药有限公司高级副总裁王清梅博士介绍，现代药物研发在药物设计理念上已与传统不同。过去的新药研发带有猜测成分，筛选出的分子在动物或细胞上进行初期试验，根据效果指导下一步方向，带来许多不确定性。目前，新药研发思路已逐渐转变到基于研发人员在分子水平上对疾病的了解与认识，通过针对药物靶蛋白的功能与结构研究，有针对性地寻找或制造功能分子。以非小细胞肺癌治疗药物研发为例，吉非替尼已成为非小细胞肺癌EGFR TKI靶向治疗的经典，但随后研究发现，EML4-ALK基因阳性的患者不能从EGFR TKI靶向治疗中获益。虽然非小细胞肺癌患者中该基因阳性者仅占3%~7%，但这部分患者无药可用，迫切需要有针对性的新药。以此为基础，EML4-ALK基因抑制药物研发大获成功。该药物针对人群虽小，但非常专一，且临床迫切需求。其成功从美国FDA的审批速度可见一斑：该药于2011年3月30日提出上市申请，不到5个月，8月26日便获得上市许可。
王清梅指出，这种针对特定人群、配合临床需要、非“重磅炸弹”型的新药，研发成功率高、成本低、风险小、效率高。“抓小放大”的新模式逐渐被研发者重视。
北京协和医院临床药理研究中心胡蓓教授介绍，提高新药研发成功率还必须考虑人种差异带来的影响。国外企业成功研发的新药，拿到国内进行临床研究时已充分考虑人种差异对药物疗效和安全性的影响。FDA在美国人群中已观察到不同人种和种族亚群对药物应答的差异性，例如与亚裔和非洲裔相比，美国白人一种重要的药物代谢酶CYP2D6水平异常低，使许多药物在美国白人体内代谢与其他人种不同。FDA将这些差异的内在因素、外在因素及各因素的相互作用归纳总结并发布指南，国外企业必须参考其进行新药研发。
目前国内研发企业对人种差异影响的关注尚显不足，尤其是借鉴国外成功药物进行本土化研究时，一些企业未重视这些国外药物是针对不同人种研发的，仅进行部分修饰，确保自己的药物不比原始药物差太多便万事大吉。胡蓓建议，我国也应针对人种差异开展研究，可针对我国多民族的特点，开展各民族间人种差异研究，并在新药研发及借鉴国外药品进行本土化过程中重视人种差异，开发出为我国患者量身定制的新药，这或可成为未来新药研发领域的一条思路。