来自北京生命科学研究所的张宏研究员近年来在细胞自噬研究领域取得了多项重要成果，曾在《Cell》上发表论文，报道了4个多细胞动物特异的自噬基因，发现自体吞噬作用优先降解蛋白聚合物，尤其是在动物体发育过程中，选择性自噬倾向于选择具有显著生理学意义的蛋白聚合物。这些发现加深了我们对高等生物中自噬机制的理解。
近期，张宏研究组在细胞自噬研究领域再次取得突破，其研究团队在《Autophagy》杂志上发表了题为“The C. elegans ATG101 homolog EPG-9 directly interacts with EPG-1/Atg13 and is essential for autophagy”的文章，报道了线虫中的EPG-9与EPG-1形成复合体，在细胞自噬过程中发挥关键作用。
自噬是一个进化上保守的过程，涉及将细胞质成分包裹在称为自噬体的双层膜结构中，并运送至溶酶体进行降解。通过在酵母中进行遗传筛选，已发现多个对自噬体形成至关重要的自噬相关基因（ATG）。
在这项研究中，研究人员分离得到了一个新的自噬基因——epg-9。该基因的缺失导致自噬降解过程受阻，从而在线虫卵发育过程中积累大量蛋白聚集体。epg-9的突变降低了线虫在饥饿条件下的存活率。epg-9突变体表现出与unc-51/Atg1或epg-1/Atg13功能缺失相似的典型特征。
epg-9编码的蛋白与哺乳动物的ATG101具有高度同源性。EPG-9直接与EPG-1/Atg13相互作用，形成复合体，在细胞自噬过程中起重要作用。该研究由国家基础研究基金973资助，张宏博士的研究还获得HHMI国际青年科学家奖支持。文章的通讯作者为张宏博士，第一作者为博士研究生梁倩倩，其他作者包括杨培国博士、田娥博士以及生物信息中心韩敬华老师。
此外，今年7月，该研究组还在《Journal of Biological Chemistry》上发表文章，发现了线虫中Atg4的两个同源基因在细胞自噬过程中表现出不同的剪切活性，同时存在一定程度的功能冗余。Atg4是一种半胱氨酸蛋白酶，通过剪切和去脂作用调节Atg8蛋白的脂化修饰。在哺乳动物细胞中，存在四个Atg4同源基因（Atg4A、Atg4B、Atg4C和Atg4D），但它们各自的功能分化和生理学意义尚不明确。秀丽线虫中包含两个Atg4同源基因：atg-4.1和atg-4.2。
研究人员通过遗传筛选获得了七个atg-4.1突变体，这些突变体在自噬底物蛋白聚集体降解上存在缺陷。在atg-4.2功能缺失的情况下，自噬底物降解未出现明显缺陷。LGG-1/Atg8的前体仅在atg-4.1突变体中大量积累。研究发现，atg-4.1和atg-4.2同时功能缺失是致死的，且在其胚胎时期无法检测到LGG-1/Atg8的脂化修饰形式。
体外酶活分析表明，ATG-4.1对LGG-1的剪切作用比ATG-4.2更为高效。外源性表达剪切后的LGG-1/Atg8形式可以解除atg-4.1突变体中蛋白聚集体降解的缺陷，并在一定程度上缓解atg-4.1; atg-4.2双重突变体中蛋白聚集体的累积。
（生物通：万纹）