肿瘤如同贪婪的怪物，需要充足的氨基酸、核苷酸等细胞构件，以确保在恶劣的微环境中快速增殖。然而，科学家对肿瘤如何满足这些快速生长需求的理解尚不充分。近日，加州理工学院（Caltech）的化学家首次证实，一种名为GlcNAc（发音为“glick-nack”）的特殊糖类在维持癌性“怪物”的“喂养”中发挥关键作用。该发现为癌症治疗提供了新的潜在靶点，研究成果发表于《科学》（Science）杂志。
在加州理工学院化学教授Linda Hsieh-Wilson的领导下，研究小组发现，肿瘤细胞通过改变糖基化——将碳水化合物（此处为GlcNAc）添加到蛋白质上——来响应环境变化，从而帮助癌细胞存活。当科学家在小鼠中阻断GlcNAc添加到特定蛋白质上时，肿瘤细胞的生长受到抑制。
研究人员利用实验室开发的化学工具和分子建模技术，确定GlcNAc抑制了糖酵解中的一个步骤。糖酵解是正常细胞生成高能化合物（如ATP）的核心代谢通路，涉及10个酶驱动的步骤。然而，Hsieh-Wilson团队发现，当GlcNAc附着到磷酸果糖激酶1（PFK1）上时，它在早期阶段抑制糖酵解，将前体产物转向另一条代谢通路，生成肿瘤生长所需的核苷酸以及保护肿瘤细胞的抗氧化分子。因此，GlcNAc使肿瘤细胞达成一种“交易”：以生成较少高能化合物为代价，换取生长和生存所需的产物。
“我们发现了一条新的分子机制，癌细胞利用它来生成中间体，这些中间体既能加速生长，又能帮助对抗氧化应激，”Hsieh-Wilson说。
这并非科学家首次发现肿瘤细胞利用机制生成生存所需的中间体。但大多数其他机制涉及遗传改变或突变——例如永久性改变导致酶活性降低。“这里的独特之处在于，GlcNAc的添加是动态且可逆的，这使得癌细胞能够根据环境变化迅速调整代谢。”
研究中，Hsieh-Wilson团队发现，GlcNAc添加到PFK1上的糖基化在肿瘤相关条件下（如低氧水平）增强。他们还发现，PFK1的糖基化对营养物可用性敏感：当某些营养物缺乏时，糖基化水平升高，肿瘤通过改变代谢来补偿营养不足。
当研究人员分析人类乳腺癌和肺肿瘤组织时，发现与同一患者的正常组织相比，肿瘤中GlcNAc相关的糖基化水平升高了2-4倍。随后，在注入人类肺癌细胞的小鼠中，研究人员用正常的PFK1酶或不能被糖基化的突变型PFK1替换了现有的PFK1酶。携带突变型PFK1的小鼠肿瘤生长减少，表明阻断糖基化损害了癌细胞生长。
该研究为未来的抗癌研究指出了至少两条可能途径：一是开发阻止PFK1糖基化的化合物，类似于本研究中的突变型PFK1；二是激活PFK1酶以维持糖酵解正常运行，防止癌细胞通过改变代谢支持恶性生长。
Hsieh-Wilson团队此前曾研究脑中GlcNAc相关的糖基化。例如，他们发现将GlcNAc添加到CREB蛋白上会抑制该蛋白开启长期记忆储存所需基因的能力。另一方面，前脑中GlcNAc水平显著降低会导致神经退行性变。“目前的想法是在过少和过多的糖基化之间取得平衡。无论处于哪个极端，都会导致问题，无论是在脑中还是在癌细胞中，”Hsieh-Wilson总结道。
（生物通：何嫱）