斯克里普斯研究所的科学家开发出一种抗体，能够阻断非洲、亚洲和澳大利亚多种蛇类致命毒素的效应。该抗体可保护小鼠免受黑曼巴蛇和眼镜王蛇等蛇类通常致命的毒液伤害，相关研究近日发表在《科学·转化医学》期刊上。研究团队利用实验室生产的毒素形式，筛选了数十亿种不同的人类抗体，最终识别出一种能有效阻断毒素活性的抗体。这标志着向开发能对抗所有蛇类毒液的通用抗蛇毒血清迈出了重要一步。

“这种抗体针对的是存在于众多蛇类物种中的一种主要毒素，每年导致数万人死亡，”该研究的资深作者、斯克里普斯研究所免疫学和微生物学助理教授Joseph Jardine博士说。“这对中低收入国家的人来说可能非常有价值，这些国家承担着蛇咬伤造成的死亡和伤害的最大负担。”

对全球健康的影响

每年有超过100,000人，主要是在亚洲和非洲，死于蛇咬伤中毒——这使其比大多数被忽视的热带疾病更致命。目前的抗蛇毒血清是通过用蛇毒免疫动物来生产的，并且每种通常只对单一蛇种有效。这意味着必须生产许多不同的抗蛇毒血清来治疗不同地区的蛇咬伤。

Jardine和他的同事们先前已经研究过，针对人类免疫缺陷病毒的广泛中和抗体如何通过靶向病毒中无法突变的区域来发挥作用。他们意识到，寻找通用抗蛇毒血清的挑战类似于他们寻找HIV疫苗的探索；就像快速演变的HIV蛋白彼此之间显示出微小的差异一样，不同的蛇毒有足够多的变异，以至于结合一种蛇毒的抗体通常不会结合其他蛇毒。但与HIV一样，蛇毒毒素也具有不能突变的保守区域，靶向这些区域的抗体可能对毒素的所有变体都有效。

抗体背后的科学

在这项新工作中，研究人员分离并比较了来自多种眼镜蛇科（包括曼巴蛇、眼镜蛇和环蛇在内的主要毒蛇群体）的毒液蛋白。他们发现，在所有眼镜蛇科蛇类中都存在的一种称为三指毒素的蛋白质，包含在不同物种中看起来相似的小片段。此外，三指毒素蛋白被认为具有高毒性，并负责全身麻痹，使其成为理想的治疗靶点。

为了发现阻断三指毒素的抗体，研究人员创建了一个创新平台，将16种不同三指毒素的基因放入哺乳动物细胞中，然后这些细胞在实验室中产生毒素。然后，研究团队转向一个包含超过五百亿种不同人类抗体的库，并测试了哪些抗体与环蛇的三指毒素蛋白结合。这将他们的搜索范围缩小到约3,800种抗体。然后，他们测试了这些抗体，看看哪些也能识别其他四种三指毒素变体。在此筛选中识别的30种抗体中，有一种抗体脱颖而出，对所有毒素变体都有最强的相互作用：一种称为95Mat5的抗体。

“我们能够聚焦到对所有不同毒素具有交叉反应的非常小百分比的抗体，”该新论文的第一作者、斯克里普斯研究所科学家Irene Khalek说。“这之所以成为可能，是因为我们开发了并行针对多种毒素筛选抗体库的平台。”

实验室成功和未来方向

Jardine、Khalek和他们的同事测试了95Mat5对注射了环蛇、印度眼镜蛇、黑曼巴蛇和眼镜王蛇毒素的小鼠的效果。在所有情况下，同时接受95Mat5注射的小鼠不仅免受死亡，而且还免受瘫痪。

当研究人员研究95Mat5如何如此有效地阻断三指毒素变体时，他们发现该抗体模拟了三指毒素通常结合的人类蛋白质的结构。有趣的是，Jardine先前研究过的广谱HIV抗体也是通过模仿人类蛋白质起作用的。

“令人难以置信的是，对于两个完全不同的问题，人类免疫系统汇聚到了一个非常相似的解决方案，”Jardine说。“看到我们可以完全合成地制造出一种有效的抗体，也令人兴奋——我们没有免疫任何动物，也没有使用任何蛇。”

虽然95Mat5对眼镜蛇科所有蛇类的毒液都有效，但它不能阻断蝰蛇科（第二类毒蛇）的毒液。Jardine的团队目前正在寻找针对另一种眼镜蛇科毒素以及两种蝰蛇科毒素的广泛中和抗体。他们怀疑，将95Mat5与这些其他抗体结合可能会提供对许多或所有蛇毒的广泛覆盖。

“我们认为，这四种抗体的混合物可能作为针对世界上任何医学相关蛇类的通用抗蛇毒血清，”Khalek说。

参考原文： Irene S. Khalek, et al. “Synthetic development of a broadly neutralizing antibody against snake venom long-chain α-neurotoxins”. Science Translational Medicine. 21 February 2024. DOI: 10.1126/scitranslmed.adk1867.