芝加哥大学的化学家们成功组装了一个巨大的核孔复合体和HIV-1病毒衣壳模型，揭示了HIV如何通过其锥形衣壳的弹性变形，逐步挤入细胞核的分子机制。这项研究于2024年1月19日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，为开发新型抗HIV药物提供了潜在靶点。

由于病毒必须劫持宿主细胞才能复制，它们进化出了多种精巧的策略。芝加哥大学两位科学家的一项新研究揭示了HIV在入侵细胞时如何蠕动进入细胞核。根据他们的模型，HIV衣壳（呈锥形）将其较小的一端指向细胞核的孔，然后逐步将自己挤进去。一旦孔打开得足够大，具有足够弹性的衣壳就能挤压通过。重要的是，科学家指出，衣壳的结构灵活性和孔本身在渗透过程中都发挥了关键作用。

这一发现是通过模拟数千种蛋白质相互作用得出的，将有助于更好地理解HIV感染机制，并建议新的治疗药物靶点。“例如，你可以尝试使HIV衣壳的弹性降低，我们的数据表明这将妨碍它进入细胞核的能力，”该论文的第一作者、芝加哥大学研究科学家Arpa Hudait说。该研究还提供了迄今为止最详尽的核孔本身模拟，核孔在许多生物过程中至关重要。

衣壳 vs. 细胞核

Hudait是Gregory Voth实验室的成员，该实验室专门从事模拟以揭示病毒攻击细胞时发生的复杂生物过程。在这个案例中，Voth和Hudait专注于所谓的HIV衣壳——包含HIV遗传物质的胶囊，它进入宿主细胞的细胞核并迫使细胞复制关键的HIV成分。

衣壳是一个复杂的机制，由一千多种蛋白质组装成锥形，有一个较小端和一个较大端。为了进入宿主细胞的细胞核，它必须偷偷潜入。但科学家们以前不知道这是如何发生的。“这部分多年来一直是个谜，”该论文的资深作者Voth说。“例如，很长一段时间，没有人确定衣壳是在进入孔之前还是之后破裂。”最近的成像研究表明，衣壳在蠕动穿过核孔复合体时保持完整。核孔复合体本质上是细胞核发送和接收物质的“邮件槽”。

“孔复合体是一个令人难以置信的机制；它不能让任何东西随意进入细胞核，否则就会造成严重问题，但它必须允许相当多的物质进入。不知何故，HIV衣壳已经找到了潜入的方法，”Voth说。“问题是，我们无法实时观察它。你必须付出巨大的实验努力，才能获得一个瞬间的快照。”为了填补空白，Hudait构建了一个精心设计的计算机模拟，包括HIV衣壳和核孔复合体——考虑到了数千种蛋白质的协同工作。

运行模拟时，科学家们看到，衣壳通过将其最小的一端先楔入孔中，然后逐渐将自己挤进去，要容易得多。“它不需要主动做功，这只是物理学——我们称之为静电棘轮，”Voth说。“有点像如果你曾经有过安全带在你身上收紧的经历，它只会越来越紧。”他们还发现，孔和衣壳在通过时都会变形。有趣的是，构成衣壳结构的分子晶格会发展出一些无序的小区域，以适应压力的应力。“它不像一个固体那样压缩或膨胀，正如人们可能预期的那样，”Hudait说。这一发现可能有助于解释为什么衣壳是锥形的，而不是圆柱形（乍一看似乎更容易滑过孔）的形状。

科学家们说，HIV在体内旅程中的每一个细节都是寻找脆弱性的机会，可以开发靶向药物。从更广泛的意义上讲，这也是对生物学基本方面的一瞥。“我认为这种建模也为我们理解许多东西如何进入细胞核提供了新的方法，而不仅仅是HIV，”Voth说。

参考原文： Arpa Hudait and Gregory A. Voth. “HIV-1 capsid shape, orientation, and entropic elasticity regulate translocation into the nuclear pore complex”. Proceedings of the National Academy of Sciences. 19 January 2024. DOI: 10.1073/pnas.2313737121.