导语： 几十年来，δ型谷氨酸受体被视为“孤儿”受体：它们在结构上类似于离子通道，但在标准室温电生理检测中似乎在功能上是沉默的。近期研究表明，它们的激活受高能垒、独特的结构不对称性以及对生理温度（37°C）的强烈依赖性所控制。这种热力学门控机制，以及最近的进化见解，正在重新定义它们从被动支架到突触生理学中动态参与者的角色。该评论发表于《通讯-生物学》。

研究背景：从孤儿到通道的漫长道路

初始发现（1993年）

• GluD1和GluD2：δ型离子型谷氨酸受体

• 序列同源性：与AMPA和NMDA受体相似 → 提示它们是神经递质门控离子通道

• 功能检测：使用兴奋性氨基酸进行广泛测试 → 未显示电流

分类与转向

• 被分类为“孤儿”受体

• 启动了长达30年的寻找真正配体或功能的研究

• 转向研究其结构作用：作为关键的突触支架

二分法出现

• GluD主要被视为突触组织者，通过构象变化（非离子型信号传导）而非离子通量进行信号传导

争议：人工产物与“沉默”通道

支持离子通道功能的证据（Carrillo et al., 2021）

• GluD2在细胞-细胞接触（与Cbln1和NRX1β）背景下被甘氨酸和D-丝氨酸门控

• 提供直接证据：GluD2受体在原位作为离子型兴奋性神经递质受体运作

挑战（Itoh et al., 2024）

• 重新检查这些主张，认为归因于GluD2激活的电流可能是人工产物

• 建议这些电信号来自内源性通道或聚集细胞中的机械敏感反应，而非GluD受体本身

影响

• 使“条件门控”模型失效

• 强调需要在分离中研究这些受体以证明其内在功能

核心突破：热激活作为缺失环节

方法学创新（Wang, Ahmed, Twomey et al., 2025）

• 使用纯化的人GluD2在无细胞脂双层记录中

• 成功绕过了细胞混杂伪影

关键发现

GluD2确实是功能性配体门控离子通道

• 在纯化系统中观察到门控

• 但在细胞电生理记录中，即使在生理温度（37°C）下也未观察到野生型GluD2的电流

• 这确认：受体内在具有门控能力，但在天然环境中被细胞机制严格沉默

温度依赖性

• GluD2活性是高度温度依赖的

• 室温（22°C）：通道基本不活跃

• 生理温度（37°C）：唤醒

• Q10系数≈4.2（大多数生物过程Q10≈2）→ 意味着巨大的能量屏障

配体谱扩展

• hGluD2不仅被D-丝氨酸门控，还被GABA门控

进化见解

与最近进化数据的收敛（Rosano et al., 2024）

• 无脊椎动物GluD同源物是稳健的GABA门控阳离子通道

• 在脊椎动物进化过程中，门控机制中9个特定突变的积累提高了激活阈值

• 效果：在较低能量下有效地“沉默”通道，同时保留在高能量（生理）条件下对GABA响应的祖先能力

结构基础：不对称性 vs 对称性

GluD2（激发态）

• 静息态显示内在不对称性

• 激活时，LBD采用独特的“前后”排列（与标准“背对背”二聚体界面不同）

• 这种不对称性使受体能够过渡到开放状态

• 代表“动力学预激”状态——结构上偏向开放构象，降低能量屏障

GluD1（深度静息态）

• 全长GluD1结构显示刚性、二重旋转对称

• 这种紧凑排列将受体锁定在“深度静息态”

• LBD的分子动力学模拟显示GluD1的灵活性显著低于GluD2

• 解释了为何热能和D-丝氨酸结合不足以激活GluD1

疾病相关突变

未来展望：GluD1作为重合检测器

假设

• GluD1可能作为重合检测器而非简单的配体门控通道

• 其高阈值门控可能需要次级输入来打破稳定对称性

• 可能的输入：“代谢型启动”（mGluR信号级联可能磷酸化或结构修饰受体）

双模态模型

• GluD受体可能以双模态方式运作

• 静息态：充当支架

• 高频活动或特定代谢状态期间：切换到离子导体

对神经科学的影响

1. 迫使重新检查小脑中的突触整合

2. 为人类遗传疾病提供机制基础，将点突变与可靶向的生物物理缺陷（泄漏）联系起来

3. 强调在模拟天然生理环境的条件下研究蛋白质的重要性

资源可及性

• 数据可通过通讯作者合理请求获取

结语

这篇评论总结了δ型谷氨酸受体（GluD1/GluD2）从“孤儿”受体到功能性离子通道的认识转变。关键突破在于Wang, Ahmed, Twomey等人（2025）使用纯化的人GluD2在无细胞脂双层中证明，GluD2是温度依赖性（Q10≈4.2）的配体门控离子通道，在生理温度（37°C）下被D-丝氨酸和GABA激活。进化分析显示，脊椎动物进化过程中9个突变的积累提高了激活阈值，导致室温下的“沉默”。结构分析揭示，GluD2的静息态不对称性使其处于“动力学预激”状态，而GluD1的刚性对称结构将其锁定在“深度静息态”。GluD1可能作为需要次级输入（如代谢型信号）的“重合检测器”。

《通讯-生物学》原文：https://www.nature.com/articles/s42003-026-09753-1 （2026年2月25日）