导语：几十年来，δ型谷氨酸受体被视为“孤儿”受体：它们在结构上类似于离子通道，但在标准室温电生理检测中似乎在功能上是沉默的。近期研究表明，它们的激活受高能垒、独特的结构不对称性以及对生理温度（37°C）的强烈依赖性所控制。这种热力学门控机制，以及最近的进化见解，正在重新定义它们从被动支架到突触生理学中动态参与者的角色。该评论发表于《通讯-生物学》。

研究背景：从孤儿到通道的漫长道路

初始发现（1993年）

• GluD1和GluD2：δ型离子型谷氨酸受体
• 序列同源性：与AMPA和NMDA受体相似 → 提示它们是神经递质门控离子通道
• 功能检测：使用兴奋性氨基酸进行广泛测试 → 未显示电流

分类与转向

• 被分类为“孤儿”受体
• 启动了长达30年的寻找真正配体或功能的研究
• 转向研究其结构作用：作为关键的突触支架

二分法出现

• GluD主要被视为突触组织者，通过构象变化（非离子型信号传导）而非离子通量进行信号传导

争议：人工产物与“沉默”通道

支持离子通道功能的证据（Carrillo et al., 2021）

• GluD2在细胞-细胞接触（与Cbln1和NRX1β）背景下被甘氨酸和D-丝氨酸门控
• 提供直接证据：GluD2受体在原位作为离子型兴奋性神经递质受体运作

挑战（Itoh et al., 2024）

• 重新检查这些主张，认为归因于GluD2激活的电流可能是人工产物
• 建议这些电信号来自内源性通道或聚集细胞中的机械敏感反应，而非GluD受体本身

影响

• 使“条件门控”模型失效
• 强调需要在分离中研究这些受体以证明其内在功能

核心突破：热激活作为缺失环节

方法学创新（Wang, Ahmed, Twomey et al., 2025）

• 使用纯化的人GluD2在无细胞脂双层记录中
• 成功绕过了细胞混杂伪影

关键发现

GluD2确实是功能性配体门控离子通道

• 在纯化系统中观察到门控
• 但在细胞电生理记录中，即使在生理温度（37°C）下也未观察到野生型GluD2的电流
• 这确认：受体内在具有门控能力，但在天然环境中被细胞机制严格沉默

温度依赖性

• GluD2活性是高度温度依赖的
• 室温（22°C）：通道基本不活跃
• 生理温度（37°C）：唤醒
• Q10系数≈4.2（大多数生物过程Q10≈2）→ 意味着巨大的能量屏障

配体谱扩展

• hGluD2不仅被D-丝氨酸门控，还被GABA门控

进化见解

与最近进化数据的收敛（Rosano et al., 2024）

• 无脊椎动物GluD同源物是稳健的GABA门控阳离子通道
• 在脊椎动物进化过程中，门控机制中9个特定突变的积累提高了激活阈值
• 效果：在较低能量下有效地“沉默”通道，同时保留在高能量（生理）条件下对GABA响应的祖先能力

结构基础：不对称性 vs 对称性

冷冻电镜结构揭示了GluD2在激活状态下的不对称构象，其中两个亚基处于不同的构象状态，这与对称的AMPA受体形成鲜明对比。这种不对称性可能解释了其高能垒和温度依赖性门控特性。

结论与展望

δ型谷氨酸受体的热力学门控机制解决了长期存在的“孤儿”受体悖论，表明它们并非功能沉默，而是具有高度调控的离子通道功能。未来的研究需要进一步阐明其在突触可塑性和神经系统疾病中的作用。