尽管有证据表明细胞外基质在神经可塑性和其他关键脑功能中扮演重要角色，但许多神经科学家仍将其视为“脑胶状物”。该领域亟需技术突破和科学思维的转变，以超越这一过时观点，并呼吁将细胞外基质的研究提升到与突触囊泡循环同等重要的地位。

二十年前，一项突破性发现颠覆了人们对塑造神经元功能因素范围的理解：一个欧洲团队证明，对包裹所有脑细胞的蛋白质晶格结构——细胞外基质进行酶消化，可以在视觉皮层的“关键期”结束后，恢复其可塑性。后续研究也表明，消化细胞外基质可以改变海马体和其他脑环路的学习能力。这些观察确立了神经元外部的蛋白质能够控制突触可塑性。现在已知，大脑中高达20%的体积是细胞外空间，充满了数百种细胞外基质蛋白——“基质组”，它们在调节突触功能和髓鞘形成等方面发挥着多重作用。

独特的分子组成与临床关联

人类大脑中的细胞外基质基因与其他物种不同，这表明它们编码的蛋白质可能是构成我们大脑独特性并维持其健康的一部分。例如，去年在bioRxiv上发布的一项关于器官衰老血液蛋白生物标志物的大型人群研究发现，细胞外基质蛋白的存在与年轻大脑的相关性最高。另一项研究显示，在阿尔茨海默病高危人群的星形胶质细胞中，基质组蛋白也存在失调。

被科学思维盲点与技术局限所阻碍的领域

尽管这些蛋白质具有重要影响，并且有一小部分研究人员在持续工作，但细胞外基质领域并未流行起来。文章作者、弗吉尼亚大学神经科学系教授Jonathan Kipnis挑战说，在一个满是神经科学家的房间里，很少有人能说出一种细胞外基质蛋白的名字。时至今日，大多数神经科学家听说过的唯一细胞外基质成分是“神经周围网”，它虽然在稳定突触方面起着重要作用，但仅占基质组的极小部分。一份权威的科学期刊在报道一篇鉴定出细胞外基质关键影响的论文时，甚至称之为“脑胶状物”。

Kipnis认为，这个领域之所以停滞不前，一方面是由于科学思维的盲点，即“神经元包办一切”这一日益受到挑战的假设。除了公认对髓鞘形成重要的少突胶质细胞外，其他非神经元细胞仍像节日餐桌上的不速之客。它们使事情复杂化，但对于理解大脑功能和细胞外基质至关重要。由已故的Ben Barres引领的研究证实，星形胶质细胞制造的蛋白质可以促进突触形成。仔细审视会发现，所有这些星形胶质细胞蛋白质都是细胞外基质蛋白——它们被分泌到细胞外空间，并帮助构建全身的细胞外基质。作者团队的研究表明，小胶质细胞通过清除细胞外基质中的空间来促进突触形成，他认为这可能是小胶质细胞调节突触数量的核心功能。这些结果表明，胶质细胞生物学的很大一部分就是研究细胞外基质及其对神经元的影响。

另一方面，技术局限性也阻碍了该领域的发展。单细胞转录组学工具对理解神经元和非神经元细胞功能至关重要。然而，期望转录组学方法成为表征细胞外基质的关键，很可能会令人失望。大量的调控发生在蛋白质翻译及之后的过程中。细胞外基质中的许多蛋白质通过添加糖基团等方式被修饰，这些很难从细胞的基因构成中预测。我们尚不清楚由哪种细胞类型制造这些蛋白质是否重要，或者糖基团的添加是否会改变它们的功能。

未来方向：聚焦蛋白质、改变思维

为了解决细胞外基质难题，作者强调需要聚焦蛋白质而非基因。这需要系统性地绘制人类和模式生物中，跨脑区、跨发育时间的细胞外蛋白图谱。这些工作应类似于基因表达图谱和大脑连接组图谱，并得到类似BRAIN计划等项目的支持。

幸运的是，近年来蛋白质组学取得了重大进展，这将有助于揭示细胞外基质在人类疾病中的重要性，并利用邻近标记等策略以前所未有的分辨率绘制细胞外基质蛋白图谱。但还必须继续开发表征翻译后修饰的技术。

然而，Kipnis认为，破解细胞外基质密码最关键的步骤或许不是新技术，而是思维上的转变。胶质生物学家、电生理学家和系统神经科学家需要联合起来，思考他们一直在研究的同一问题的不同侧面。我们需要精确性，无论是定义细胞外基质的方式，还是研究它的实验操作。

文章最后展望，科学家们花费了多年的艰苦努力，才定义了控制突触囊泡形成、锚定和融合的分子马达和识别分子，这些过程现已成为神经科学的基本信条。想象一下，如果我们以同样的细节水平理解了突触外部基质的连接性，将会带来怎样的发现可能性。如果基质涉及同样程度的复杂性和精确性，那么它对于我们理解从发育到退行性病变的大脑可塑性和脑疾病的潜在回报将是巨大的。

参考文献

Kipnis, J. (2025). Cracking the code of the extracellular matrix. The Transmitter. 本文是一篇观点文章，基于作者Jonathan Kipnis对细胞外基质研究领域的现状分析、历史回顾和未来展望。文中引用的关键研究包括：二十年前欧洲团队关于ECM消化恢复视觉皮层可塑性的发现、去年bioRxiv上关于ECM蛋白与年轻大脑相关性的预印本研究、以及表明ECM蛋白在AD高危人群星形胶质细胞中失调的研究。