在人类和其他哺乳动物的大脑中，一种名为 CDR1as（也称为 ciRS-7）的环形 RNA 正逐渐成为非编码RNA领域的“明星分子”。它是目前已知与微RNA（microRNA）结合位点最多的环形RNA之一，尤其与miR-7 形成高度特异性的相互作用。2026年4月27日发表于 Nature Communications 的一篇长篇综述中，研究团队整合了过去十五年来的遗传学、分子生物学、进化生物学和生理学数据，全面描绘了Cdr1as及其互作分子（miR-7、miR-671 和长链非编码RNA Cyrano）构成的一个功能性非编码RNA网络。该网络在时空和神经元类型特异性的层面上，精准调控突触活动与应激反应。这一框架不仅揭示了环形RNA在脑功能中的真实作用，也为开发神经系统疾病的诊断标志物和治疗靶点开辟了新路径。

综述亮点速览

1. 核心分子：Cdr1as——哺乳动物脑中高度表达的环形RNA，携带超过70个（人）至130个（鼠）miR-7结合位点，以及一个完全互补的miR-671切割位点。

2. 调控网络：Cdr1as、miR-7、miR-671和长链非编码RNA Cyrano 构成一个复杂的反馈调节环路，在应激状态下动态调整miR-7的活性。

3. 生理功能：该网络通过调控谷氨酸能信号传导，影响神经元突触可塑性和网络同步性，特别是在氧化应激、缺血性损伤和去极化等条件下发挥关键作用。

4. 进化视角：网络组件逐步演化——古老的miR-7（两侧对称动物起源）→ 脊椎动物特有的Cyrano → 有胎盘的哺乳动物特有的miR-671和Cdr1as，形成了一个“进化内核”。

5. 治疗潜力：Cdr1as和miR-7可作为脑特异性生物标志物，其调控通路有望成为缺血性卒中、抑郁症、自闭症谱系障碍等疾病的新靶点。

背景：从“环形RNA”到“功能性网络”

环形RNA是一类通过反向剪接形成的共价闭合单链RNA分子，在1970年代即被发现，但长期被认为是剪接副产物。2012-2013年的突破性研究证实，环形RNA在哺乳动物脑中高度富集、保守且稳定。

Cdr1as 是迄今为止功能最明确的环形RNA：

• 它由X染色体上 CDR1 基因的反义链转录而来，但不产生有意义的线性RNA，几乎完全以环形形态存在。

• 在人脑中长度为1485个核苷酸，鼠脑中为2975个核苷酸。

• 通过荧光原位杂交（FISH）证实，Cdr1as 特异性地表达于神经元，而在胶质细胞中不表达。

• 单细胞测序数据显示，它在兴奋性神经元和抑制性神经元中表达水平存在差异。

网络互作：一个由非编码RNA构成的精密调控回路

▶ 第一层：Cdr1as ↔ miR-7

• Cdr1as 拥有数十个保守的miR-7种子区结合位点。

• 并不是简单的“海绵”：定量分析显示，每个皮层神经元中Cdr1as拷贝数平均约262个，miR-7约40个，比例约为6.5:1（而非抽象的数字如70:1或130:1）。这种化学计量比使得Cdr1as能够稳定、储存或定位miR-7，而不仅仅是“吸附”。

• 在 Cdr1as 基因敲除小鼠中，成熟miR-7的水平在多个脑区显著下降，说明Cdr1as对miR-7具有稳定作用。

▶ 第二层：Cyrano → miR-7（靶向降解）

• Cyrano 是一个长链非编码RNA，其第三个外显子含有一个几乎完美互补的miR-7结合位点。

• 该位点可诱导靶向指导的miRNA降解（TDMD）——一种高效、特异的miRNA清除机制。

• 在 Cyrano 敲除小鼠中，miR-7水平上升达10倍，进而导致Cdr1as水平下降。

• 因此，Cyrano 和 Cdr1as 对miR-7 起着相反的调节作用。

▶ 第三层：miR-671 → Cdr1as（切割降解）

• Cdr1as 含有一个与miR-671完全互补的位点，可被AGO2介导的内切核酸酶切割。

• 这是首个发现的特异性降解环形RNA的天然机制。

• 然而，在应激状态下，miR-671水平保持稳定，而Cdr1as仍快速下降，提示存在其他降解机制（可能与miR-7有关）。

应激响应：网络在神经元压力中的动态重组

综述重点总结了该网络在三种不同应激模型中的变化（详见下图）。

模型1：氧糖剥夺（模拟缺血性卒中）

• 6小时：Cdr1as 和 Cyrano 显著下调；miR-7 短暂下降（可能由于失去Cdr1as的稳定作用）。

• 12小时：miR-7 转录上调，并因失去Cyrano的降解而进一步升高。

• 功能影响：miR-7 抑制谷氨酸受体相关基因，从而减少兴奋性毒性。Cdr1as 敲除小鼠在脑缺血后梗死体积更小、运动功能更好，表明Cdr1as的缺失具有神经保护作用。

模型2：持续性去极化（高钾处理）

• 5分钟：Cyrano 快速、瞬时上调。

• 15分钟：Cdr1as 显著升高（类似即早基因动力学）。

• miR-7 稳定升高，依赖于Cdr1as的存在。

• 只有在Cdr1as存在时，miR-7才能有效抑制其下游靶基因。

模型3：稳态突触可塑性（GABA-A受体阻断）

• 用荷包牡丹碱阻断抑制性输入后，Cdr1as 和 Cyrano 均升高。

• 但在 Cdr1as 敲除神经元中，荷包牡丹碱无法诱导突触稳态可塑性，表明Cdr1as 是这一可塑性形式所必需的。

机制：谷氨酸能信号传导的核心调控

细胞生物学效应：

• miR-7 过表达可减少Cdr1as敲除神经元的谷氨酸释放，恢复正常兴奋性。

• miR-7 可延长神经突长度，促进网络同步性和成熟放电模式。

• CLIP-seq 数据证实，miR-7直接靶向与谷氨酸能突触相关的多个mRNA（如谷氨酸受体、突触囊泡蛋白等）。

“这不是一个简单的开关，而是一个高保真的模拟调节器。Cdr1as不是‘海绵’，它更像一个分子伴侣，确保miR-7在正确的时间和地点发挥作用。”——综述作者总结。

进化组装：从古老miR-7到胎盘哺乳动物特有回路

进化功能推断：

• miR-7 的古老功能是调控发育过程（如通过 PAX6 控制眼、胰腺和神经元分化）。

• 较新的功能（在神经元和内分泌细胞中）是调控分泌过程——Cdr1as和Cyrano 为这一功能增加了精确的时空控制层。

• miR-671 与 Cdr1as 的完美互补可能是一个“进化内核”：一旦形成，就受到极强的纯化选择，成为胎盘哺乳动物大脑中的固定调控模块。

临床转化：从标志物到治疗

1. 诊断生物标志物

• Cdr1as 在脑中高表达，在外周血中可检测到，可能是脑源性的。

• 因此，血液Cdr1as水平可作为神经系统疾病（如抑郁症、卒中、自闭症）的无创液体活检标志物。

• miR-7 也存在于循环中（游离的、AGO2结合的或外泌体形式），可联合检测。

2. 治疗靶点

• 缺血性卒中：Cdr1as 敲除具有神经保护作用，因此抑制Cdr1as（例如通过反义寡核苷酸）可能具有治疗价值。相反，在需要增强可塑性的情况下（如慢性压力导致的认知僵化），增强Cdr1as可能有利。

• 调控工具：miR-671 可作为时间开关来急性降低Cdr1as（因为其切割位点是完全互补的，可高效触发降解），从而间接升高游离miR-7。

• 递送技术：近年来已有获批的RNA疗法（如Onpattro、Givlaari等）进入临床，脑内递送技术也在快速发展，为靶向该网络提供了可行性。

对环形RNA领域的警示

综述作者特别强调：CDR1as是一个例外，而非普遍规则。大多数环形RNA只携带少数几个低亲和力的miRNA结合位点，表达丰度也远低于Cdr1as。滥用“海绵”假说来解释所有环形RNA的功能是不科学的。未来的功能研究必须满足：

1. 定量要求：环形RNA与miRNA的分子数比例需足够高（至少5:1？）。

2. 亲和力要求：结合位点必须是保守的且具有较高的结合效率。

3. 功能验证：必须通过敲除或敲低环形RNA，并观察miRNA活性变化的直接证据（如miRNA报告基因检测或靶mRNA的变化）。

待解决的关键问题

作者与资助

• 主要通讯作者：未在摘要中明确列出，但该综述由环形RNA领域的多位领军人物合作完成（详见过作者单位）。

• 核心资助：包括 NIH BRAIN计划、德国研究基金会（DFG）以及欧洲研究委员会（ERC）等（原文详尽致谢）。

• 利益声明：无竞争利益。

论文信息

原文标题：The history and function of a circular RNA
作者：集体作者（详见原文）
期刊：Nature Communications, 17, 3862 (2026)
DOI：10.1038/s41467-026-71822-0
开放获取：CC BY 4.0

BIOGUIDER.COM 编辑按：
这是环形RNA领域里程碑式的综述之一。它通过Cdr1as这一个“明星分子”的完整故事，展示了非编码RNA如何形成自主、稳健的蛋白样调控回路。对于研究非编码RNA、神经科学或转化医学的读者，本文提供的定量框架（拷贝数、结合位点数、细胞类型特异性表达）和进化分析极具参考价值。它提醒我们，在非编码RNA的海洋中，我们需要寻找像Cdr1as这样的“高置信度”靶点，而不是基于高通量数据的过度解读。下一步最令人兴奋的方向或许是：是否可以利用 miR-671/Cdr1as 的完美互补设计人工的“环形RNA开关”，用于合成生物学和精准医学？

专业术语快速索引

• 环形RNA (circRNA)：通过反向剪接形成的共价闭合单链RNA。

• Cdr1as / ciRS-7：哺乳动物脑中高度表达、含大量miR-7结合位点的环形RNA。

• miR-7：进化保守的微RNA，调控谷氨酸能信号和神经发育。

• Cyrano / OIP5-AS1：长链非编码RNA，通过TDMD介导miR-7降解。

• TDMD (靶向指导的miRNA降解)：miRNA被高度互补的长链非编码RNA诱导降解的过程。

• miR-671：可引导AGO2内切酶切割Cdr1as的微RNA。

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