人类适应性免疫系统在控制癌症中发挥重要作用已被广泛认知，人们一直致力于开发有效的靶向性癌症免疫疗法。其中许多疗法并非通过细胞毒性作用清除癌细胞，而是抑制癌细胞生长。

来自德国蒂宾根大学的Martin Röcken领导的研究小组在新研究中发现了能够抑制癌细胞增殖的特异性TH1细胞，并揭示了这些细胞的分子作用机制。相关论文发表在《自然》杂志上。

Röcken和同事们利用转基因小鼠模型开展实验。小鼠模型中的肿瘤抗原Tag在大鼠胰岛素启动子控制下表达，通过部分或完全沉默肿瘤抑制子p53和Rb，引发侵袭性β细胞癌。

研究人员发现，只有分泌TNF和IFN-γ的CD4+ TH1细胞才能抑制这些肿瘤的生长，使小鼠寿命延长2倍。给予TH1细胞治疗的小鼠，其肿瘤细胞无法在体外增殖，而假处理组小鼠的肿瘤细胞则继续生长。

研究人员将假处理组小鼠的β癌细胞与TNF和IFN-γ或对照培养基共培养，发现细胞因子处理的细胞在3天后停滞于细胞周期G1/G0期。相反，未用细胞因子处理的细胞中超过25%进入S期，表明它们高速增殖。肿瘤细胞停滞于G1/G0期是细胞衰老的特征。

研究人员进一步调查了IFN-γ和TNF是否能够造成持久的肿瘤衰老和生长停滞。他们对用细胞因子处理5天的细胞进行清洗，随后在培养基中继续培养2周。这些细胞在两周内仍维持衰老状态，而未用细胞因子处理的细胞则快速增殖。在细胞因子处理的细胞中，还观察到与细胞衰老相关的基因表达模式改变及表观遗传变化。

在IFN-γ和TNF处理3天后，即观察到pHP1c等早期衰老标记基因的表达。处理4天后开始观察到衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）等晚期衰老基因表达及稳定的生长阻滞。单独使用IFN-γ或TNF处理虽可引起一些基因表达改变，但不足以诱导持久的生长阻滞。

此外，研究人员发现转录因子STAT1和TNF受体TNFR1（CD120）激活JUNB下游靶蛋白p16INK4a，这一信号转导是细胞因子诱导衰老状态的必要条件。IFN-γ和TNF诱导p16INK4a表达，促进肿瘤抑制蛋白Rb Ser795位点磷酸化。这一系列改变通过稳定p16INK4a–Rb信号诱导β癌细胞衰老。STAT1或TNFR1缺失的β癌细胞在给予IFN-γ和TNF时无法进入衰老。

在其他几种小鼠和人类细胞系以及来自自发性消退人类黑色素瘤的细胞中，也观察到这种细胞因子诱导的衰老，表明这一结果可能在肿瘤免疫学中具有广泛意义。

为了检测TH1细胞因子是否能在体内诱导肿瘤衰老，Röcken和同事们将不同的β癌细胞系植入免疫缺陷小鼠体内。用Tag-TH1细胞处理的小鼠，其β癌细胞在移植后无法增殖，而不表达TNFR1的相似细胞则在小鼠中积极生长。

这些结果表明，TH1细胞分泌的IFN-γ和TNF通过p16INK4a–Rb信号通路驱动肿瘤细胞衰老机制，这或许解释了在某些肿瘤类型中刺激肿瘤特异性TH1免疫治疗具有临床疗效的原因。

（生物通：何嫱）