2  国际人类基因组单体型图（HapMap）计划

2.1  媒体评价  有媒体表示，HapMap计划标志着群体基因组学研究的开始。

2.2  HapMap计划概况

尽管任意两个不相关的人的DNA序列有99.9%是一致的，剩下的那0.1%由于包含了遗传上的差异因素而非常重要。这些差异造成人们罹患疾病的不同风险和对药物的不同反应。发现这些与常见疾病相关的DNA序列上的多态位点，是了解引起人类疾病的复杂原因的最重要途径之一。在这一需求下，国际单体型图计划经过3年的筹划，于2002年10月宣布这一计划的正式启动。由加拿大、中国、日本、尼日利亚、英国和美国等多国参加，各承担一定比例的SNP分型任务（加、中、日、英和美国分别承担10%、10%、25%、24%和31%）。

2002年10月6国参加的第一次战略会议就决定了HapMap两阶段的战略。第一阶段是针对非、亚、欧裔的270个DNA样品在全基因组范围以平均每5 000个核苷酸（5 kb）一个SNP的密度进行大规模SNP分型鉴定，构建5 kb单体型图。第二阶段是将HapMap的分型密度增至2 kb左右。HapMap计划的运作由各国代表组成的Steering Committee及其下属的若干工作小组负责执行实施。

于2005年10月，美国NIH负责人Francis Collins向全世界宣布一个拥有数亿数据的人类基因组单体型图已成功构建，这意味着HapMap计划的主要任务完成。至此，耗资1.38亿美元。

2.3  HapMap计划的后期工作和进展

HapMap计划二期（2005年11月～2007年10月，以二期成果刊登时间为划分节点）：2007年10月，该计划国际协作组在Nature上发表了根据第二阶段数据构建的人类基因组的第二代HapMap：共发现了超过一千万的人类基因组的SNPs，完成了约310万SNPs在270个样品中的分型反应，HapMap的分辨率达到平均不到1 kb一个SNP，比预定计划超过100%，准确度达到99.8%。

HapMap计划三期（2007年11月～2010年9月，理由同上）：这一期在前两期SNP数据的基础上，旨在大量扩充人群样本和发现低频率SNPs。2010年9月，该计划在Nature上发表了新的海量数据。

目前，人类基因组的HapMap还在不断更新使之涵盖更多人群特异数据和具有更为精细的分辨率。

2.4  讨论：SNPs是不是人们罹患疾病的不同风险和对药物的不同反应的充分原因？

中国科学院北京基因组研究所曾长青研究员发表的“人类基因组单体型图及其对于基因组科学的重要影响”的文章已对HapMap计划对于基因组学发展和人类健康产生的深远影响作了5个方面的阐述，本文从HapMap计划的提出的必要性进行讨论，也就是说SNPs是不是人们罹患疾病的不同风险和对药物的不同反应的充分原因？

实际上，HapMap计划的提出基于这样一种理解，即任意两个不相关的人的DNA序列有99.9%是一致的，所以剩下的那0.1%由于包含了遗传上的差异因素而非常重要，正是这些差异造成人们罹患疾病的不同风险和对药物的不同反应。然而，事实上人与黑猩猩的基因组相似性也达99%，仅仅是因为那1%的差异造就了人类与猩猩的不同吗？显然不是。随着其他研究的深入和发展，例如非编码DNA的结构和功能的不断揭示，单从DNA的序列差异去研究不同人群罹患同一疾病的不同风险，或是同一人群对同一药物的不同反应，还不足够，甚至还有很多课题要做。

3  千人基因组计划（1000 Genomes Project）

3.1  媒体评价  有媒体表示，千人基因组计划将成为基因组科学研究向临床医学迈进的重要转折点，是人类基因组计划的延续和发展。

3.2  千人基因组计划概况

3.2.1  千人基因组计划旨在提供最详尽的人类遗传变异图谱

任意两个人超过99%的基因都是一样的，罕见变异的发生频率仅为1%或更少，但这些变异却与很多疾病，如癌症、心脏病、糖尿病有一定关系。随着关系复杂疾病的新基因的不断发现，如糖尿病，心脏病等，研究人员认为研究出一种集合了低于5%的变化频率和包括插入、缺失、拷贝数变异、结构变化等其他形式的人类遗传变异的更高清晰度遗传图谱是很有必要的。同时，测序技术的快速发展促使测序成本迅速降低，为该计划的完成提供了而技术保障。鉴于此，于2008年1月，来自美国、英国、中国和德国的研究机构发起了这项大规模测序计划。该计划经费主要来自英国桑格研究院（Wellcome Trust Sanger Institute in Hinxton）、深圳华大基因研究院（BGI Shenzhen）和美国国立卫生研究院（NIH）下属美国国立人类基因组研究所（NHGRI）。研究人员将测定来自世界约25个民族的2 500个人的基因组（http://www.1000genomes.org/home），绘制最详尽的人类基因多态性图谱[包括单核苷酸多态性（SNPs）、结构突变体及单体型]，结合这些测序信息，将形成一个更加精细的、公开的人类基因组变异数据库，从而为人类疾病研究提供科研基础。

3.2.2  进展  第一阶段（2008年～2009年）。此阶段推出三个先导试点项目（表1）。目前三个先导项目预期研究目标已经完成。这一试点阶段的完成为在更大的人群范围内定位人群突变基因，检测导致人类遗传疾病的相关基因，鉴定特定遗传病人群中含有的罕见致病基因奠定了科学基础，为下一阶段更大样本量的研究打下了坚实的技术基础。这一阶段获得的数据已于2010年6月公开。部分研究成果于2010年10月以封面文章的形式刊登在《自然》科学杂志上（“An integrated map of genetic variation from 1 092 human genomes”）。《自然》杂志对千人基因组计划的第一阶段工作给予了高度评价，将其描述为“人类基因组学研究史上里程碑式的科学突破”。

（未完待续）

（游文娟  整理）