导语： 视网膜将光刺激转换为电信号并传输至视觉皮层进行图像处理。感光细胞依赖包括脂质在内的持续营养供应来补充其高需求的膜重塑。脂质稳态失调导致异位脂质沉积，触发氧化应激、炎症反应、线粒体功能障碍和信号转导受损，从而导致多种眼病的视网膜变性发病机制。该综述发表于《通讯-生物学》。
研究背景：视网膜的脂质需求
视网膜结构
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光感受器层：将光刺激转换为电信号
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视网膜色素上皮：位于视网膜和脉络膜之间的单层极化上皮细胞，富含黑色素
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血-视网膜屏障：由外血-视网膜屏障（脉络膜、BrM、RPE）和内血-视网膜屏障（视网膜血管内皮细胞）组成
脂质的重要性
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视网膜干重近三分之一由脂质组成
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感光细胞每天通过远端尖端脱落“盘”膜损失约10% 的膜质量，需在OS基部补偿性添加新膜
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因此，视网膜补充脂质（特别是磷脂和胆固醇）的需求巨大
核心概念：视觉循环中的脂质
视觉循环步骤
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光刺激11-顺式-视黄醛 → 光异构化为全反式-视黄醛 → 视蛋白构象改变 → 光转导级联
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全反式-视黄醛与磷脂酰乙醇胺结合，形成毒性副产物N-视黄叉基-PE
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ABCA4将其翻转至胞质侧 → 解离为全反式-视黄醛和PE
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全反式-视黄醛被还原为全反式-视黄醇 → 进入RPE
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在RPE中，LRAT将其酯化为视黄酯 → 储存在视黄酯体（一种脂滴）中
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按需：视黄酯被水解并异构化为11-顺式-视黄醇 → 氧化为11-顺式-视黄醛 → 返回光感受器
脂滴/视黄酯体的作用
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视黄酯体是RPE细胞中储存视黄酯的特殊LD结构
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主要含视黄酯，以及TAG、胆固醇酯和胆固醇
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PNPLA2在RPE细胞中具有视黄酯水解酶活性，对视觉色素再生至关重要
脂质转运：RPE与光感受器之间
RPE基底侧（面向脉络膜）的脂蛋白受体
| 受体 | 功能 |
|---|---|
| LDLR | LDL摄取；缺失导致BrM脂质积累和光感受器变性 |
| VLDLR | VLDL摄取；缺失导致视网膜FA水平降低 |
| SCARB1/SR-BI | HDL摄取 |
| CD36 | 脂肪酸转位酶 |
| MFSD2A | 溶血磷脂酰胆碱转运（特别是DHA）；缺失导致DHA严重耗竭和视网膜变性 |
RPE顶端侧（面向光感受器）的转运蛋白
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ABCA1/ABCG1：胆固醇和磷脂外排；缺失导致LD过度积累、炎症和视网膜变性
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ADIPOR1：具有神经酰胺酶活性；缺失导致神经酰胺积累、DHA代谢受损、光感受器变性
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MFRP：组织RPE顶端膜的分子枢纽；缺失导致DHA转运受损、视觉周期改变
胆固醇稳态
来源
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主要来自Muller胶质细胞的从头合成（~70%）
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通过血-视网膜屏障从血浆脂蛋白摄取
清除
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ABCA1介导的外排形成HDL颗粒
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转化为氧固醇（24S-OHC、27-COOH）跨越血-视网膜屏障
脂质代谢紊乱与视网膜疾病
Stargardt病（STGD）
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STGD1：ABCA4突变 → 脂褐素（A2E）积累 → RPE萎缩 → 光感受器死亡
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STGD3：ELOVL4突变 → VLC-PUFA合成受损 → ER应激 → 光感受器死亡
Zellweger谱系障碍
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PEX1/PEX6突变 → 过氧化物酶体生物发生缺陷 → VLCFA积累 → RP、视神经萎缩
脂质贮积病
| 疾病 | 缺陷酶 | 积累脂质 | 眼部表现 |
|---|---|---|---|
| 戈谢病 | β-葡萄糖脑苷脂酶 | 葡糖鞘氨醇 | 视网膜变性、色素性病变 |
| 法伯病 | 酸性神经酰胺酶 | 神经酰胺 | 炎症、视网膜发育不良 |
| 桑德霍夫病 | 己糖胺酶-B | 鞘脂 | 视力损害 |
Smith-Lemli-Opitz综合征
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DHCR7突变 → 7-脱氢胆固醇积累 + 胆固醇缺乏 → 视杆细胞OS膜流动性受损 → 视网膜变性和视功能缺陷
视网膜色素变性
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约280个基因与遗传性视网膜疾病相关，多个涉及脂质代谢
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MTTP突变 → 无β脂蛋白血症 → 维生素A/E吸收受损 → RP样表现
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RP动物模型中DHA水平降低，OS盘形态紊乱，视紫红质错误定位
糖尿病视网膜病变
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脂质代谢紊乱特征：
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血清apoB升高（风险），apoA-I/apoA-II（保护）
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HOG-LDL摄取 → 周细胞凋亡、线粒体功能障碍
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SIRT1和LXR下调 → 胆固醇外排减少 → 胆固醇积累
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神经酰胺代谢失调（C16增加，C26减少）→ 内皮细胞损伤
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ω-3/ω-6 PUFA失衡 → 促炎氧化脂质增加
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治疗：PPARα激动剂（非诺贝特）在FIELD和ACCORD Eye研究中使DR进展减少约40%
年龄相关性黄斑变性
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脂质代谢基因GWAS关联：ABCA1、CETP、LPL、LIPC、APOE
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ApoE2等位基因增加AMD风险
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LXR表达随年龄降低 → 胆固醇外排减少 → 干性AMD特征（drusen）
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抗VEGF药物用于湿性AMD；C3/C5抑制剂用于地理萎缩
治疗策略
药物学方法
| 药物/靶点 | 作用机制 | 适应症 |
|---|---|---|
| 抗VEGF | 抑制病理性血管生成 | 湿性AMD |
| 非诺贝特（PPARα激动剂） | 增加脂肪酸β-氧化，改善线粒体功能 | DR（FIELD/ACCORD Eye） |
| FGF21 | PPARα下游效应物，增强抗氧化，减少促炎因子 | DR |
| 他汀类 | 抑制HMG-CoA还原酶 | DR（降低风险） |
| LXR激动剂（DMHCA） | 上调ABCA1，恢复胆固醇外排 | 干性AMD |
| C3/C5抑制剂 | 抑制补体级联 | 地理萎缩 |
干细胞疗法
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iPS衍生RPE细胞移植：可摄取全反式视黄醇并分泌11-顺式-视黄醛
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3D视网膜片移植：在晚期视网膜变性小鼠中成功发育为ONL和光感受器节段
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非新生血管AMD患者移植RPE细胞片后视力改善
其它方法
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饮食：富含维生素A、叶黄素、玉米黄质、ω-3脂肪酸（鱼油、DHA/EPA补充剂）
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血糖和血压控制
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脂质调节药物：依折麦布、胆汁酸螯合剂、PSCK9抑制剂
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抗炎药物：米诺环素（可穿越血-视网膜屏障）
未来展望
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开发基于眼部的生物标志物（而非仅血清脂质谱）
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新型脂质调节药物和精准眼内给药技术
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基因治疗靶向视网膜变性
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联合疗法应对糖尿病和高血压等共病
资源可及性
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数据可通过通讯作者合理请求获取
结语
这篇综述系统总结了脂质稳态在视网膜正常功能中的关键作用，以及遗传或获得性因素导致的脂质稳态失调如何在多种视网膜疾病（STGD、ZSD、脂质贮积病、SLOS、RP、DR、AMD）中表现。文章详细讨论了RPE与光感受器之间的脂质转运机制、胆固醇稳态、以及脂滴/视黄酯体在视觉周期中的作用。治疗部分涵盖了药物学（非诺贝特、LXR激动剂、抗VEGF、补体抑制剂）、干细胞疗法和饮食干预等多种策略。未来研究需阐明脂质调节药物保护视网膜的分子机制，开发眼部生物标志物，并探索基因治疗和联合疗法。
《通讯-生物学》原文：https://www.nature.com/articles/s42003-026-10025-1 （2026年4月16日）