导语：视网膜将光刺激转换为电信号并传输至视觉皮层进行图像处理。感光细胞依赖包括脂质在内的持续营养供应来补充其高需求的膜重塑。脂质稳态失调导致异位脂质沉积，触发氧化应激、炎症反应、线粒体功能障碍和信号转导受损，从而导致多种眼病的视网膜变性发病机制。该综述发表于《通讯-生物学》。
研究背景：视网膜的脂质需求
视网膜结构
- 光感受器层：将光刺激转换为电信号
- 视网膜色素上皮：位于视网膜和脉络膜之间的单层极化上皮细胞，富含黑色素
- 血-视网膜屏障：由外血-视网膜屏障（脉络膜、BrM、RPE）和内血-视网膜屏障（视网膜血管内皮细胞）组成
脂质的重要性
- 视网膜干重近三分之一由脂质组成
- 感光细胞每天通过远端尖端脱落“盘”膜损失约10%的膜质量，需在OS基部补偿性添加新膜
- 因此，视网膜补充脂质（特别是磷脂和胆固醇）的需求巨大
核心概念：视觉循环中的脂质
视觉循环步骤
- 光刺激11-顺式-视黄醛 → 光异构化为全反式-视黄醛 → 视蛋白构象改变 → 光转导级联
- 全反式-视黄醛与磷脂酰乙醇胺结合，形成毒性副产物N-视黄叉基-PE
- ABCA4将其翻转至胞质侧 → 解离为全反式-视黄醛和PE
- 全反式-视黄醛被还原为全反式-视黄醇 → 进入RPE
- 在RPE中，LRAT将其酯化为视黄酯 → 储存在视黄酯体（一种脂滴）中
- 按需：视黄酯被水解并异构化为11-顺式-视黄醇 → 氧化为11-顺式-视黄醛 → 返回光感受器
脂滴/视黄酯体的作用
- 视黄酯体是RPE细胞中储存视黄酯的特殊LD结构
- 主要含视黄酯，以及TAG、胆固醇酯和胆固醇
- PNPLA2在RPE细胞中具有视黄酯水解酶活性，对视觉色素再生至关重要
脂质转运：RPE与光感受器之间
RPE基底侧（面向脉络膜）的脂蛋白受体
| 受体 | 功能 |
|---|---|
| LDLR | LDL摄取；缺失导致BrM脂质积累和光感受器变性 |
| VLDLR | VLDL摄取；缺失导致视网膜FA水平降低 |
| SCARB1/SR-BI | HDL摄取 |
| CD36 | 脂肪酸转位酶 |
| MFSD2A | 溶血磷脂酰胆碱转运（特别是DHA）；缺失导致DHA严重耗竭和视网膜变性 |
RPE顶端侧（面向光感受器）的转运蛋白
- ABCA1/ABCG1：胆固醇和磷脂外排；缺失导致LD过度积累、炎症和视网膜变性
- ADIPOR1：具有神经酰胺酶活性；缺失导致神经酰胺积累、DHA代谢受损、光感受器变性
- MFRP：组织RPE顶端膜的分子枢纽；缺失导致DHA转运受损、视觉周期改变
胆固醇稳态
来源
- RPE细胞通过LDLR和VLDLR从脉络膜摄取脂蛋白，获取胆固醇和脂肪酸
- 光感受器自身也能合成胆固醇，但主要依赖RPE供应
胆固醇外排
- RPE细胞通过ABCA1/ABCG1将胆固醇外排至载脂蛋白A-I，形成HDL
- 胆固醇也可被氧化为氧固醇，通过LXR受体调节基因表达
脂质稳态失调与视网膜疾病
年龄相关性黄斑变性
- RPE中脂滴积累、BrM增厚和玻璃膜疣形成是AMD标志
- ABCA1缺失导致RPE脂质积累和炎症，促进AMD进展
Stargardt病
- ABCA4突变导致N-视黄叉基-PE积累，形成脂褐素，损伤RPE
糖尿病视网膜病变
- 高血糖导致脂质代谢紊乱，促进炎症和血管渗漏
结论与展望
脂质稳态对视网膜健康至关重要。未来研究应聚焦于脂质转运和代谢的分子机制，开发针对脂质失调的治疗策略，如调节LXR、PPAR等核受体，或补充DHA等必需脂肪酸。