大约一半的癌症患者携带p53基因突变，这使得肿瘤即使在化疗严重损伤其DNA后仍能存活并继续生长。来自麻省理工学院（MIT）生物学家的一项新研究发现，通过阻断另一个名为MK2的基因，可以使p53突变肿瘤细胞对化疗更加敏感。在一项小鼠研究中，缺失p53和MK2的肿瘤在接受顺铂治疗后显著缩小，而具有功能性MK2的肿瘤则在治疗后继续生长。该研究于11月14日发表在《Cell Reports》杂志上。

论文的资深作者、MIT综合癌症研究所成员Michael Yaffe教授表示，这些结果表明，将DNA损伤药物与MK2抑制剂联合使用可能非常有效。目前，几种MK2抑制剂已进入临床试验，用于治疗关节炎和结肠炎等炎症性疾病，但尚未作为潜在的癌症治疗药物进行测试。Yaffe说：“我们的研究实际上告诉我们，这些药物可以与化疗联合使用，获得全新的第二生命。我们非常希望它能进入癌症临床试验。”

杀死肿瘤的机制

p53是一种控制细胞分裂的抑癌蛋白。在细胞分裂开始前，p53会检测细胞的DNA，并在必要时启动修复。如果DNA损伤过于严重，p53会迫使细胞进入程序性细胞死亡。缺失p53的肿瘤可以避免这一命运。“通常p53是细胞死亡的主要驱动力，如果细胞丧失这一信号通路，它们会对引起细胞死亡的不同治疗产生抵抗，”论文第一作者、Koch研究所博士后Sandra Morandell说。

几年前，Yaffe实验室的研究人员发现，在p53突变癌细胞中，MK2基因帮助拮抗化疗的效应。当癌细胞遭受DNA损伤时，MK2会踩下细胞分裂周期的刹车，给予细胞时间在分裂前修复损伤。“我们的数据表明，如果你阻断MK2信号通路，肿瘤细胞就不能识别出它们具有DNA损伤，在这种情况下它们将继续尝试进行细胞分裂，最终自杀，”Yaffe说。

动物模型验证

在这项新研究中，研究人员希望验证在活体动物肿瘤以及培养皿中的细胞中是否同样如此。他们利用一种遗传编程形成非小细胞肺癌的小鼠品系，并进一步改造小鼠，使其能够可逆性地开启或关闭MK2，从而在同一动物中研究具有或丧失MK2的肿瘤。采用这种新方法，他们首次在同一小鼠中比较了不同类型的肿瘤，除了MK2表达外，所有遗传因素均完全相同。

利用这些小鼠，研究人员发现，治疗前缺失MK2和p53的肿瘤生长速度快于具有MK2的肿瘤。这表明单独使用MK2抑制剂治疗肿瘤可能弊大于利，因为它通过拉开细胞周期的刹车而提高了肿瘤生长率。然而，当用顺铂治疗这些肿瘤时，缺失MK2的肿瘤显著缩小，而那些具有MK2的肿瘤继续生长。

不明显的组合

顺铂与MK2抑制剂的这一潜在组合不同于其他获得FDA批准的化疗组合，后者通常由各自显示出益处的药物配对组成。“我们发现了一种你永远无法在其他方面获得的组合，是一种不明显的组合。”虽然这项研究侧重于非小细胞肺癌，但研究人员在实验室培养的骨癌、宫颈癌和卵巢癌细胞中获得了相似的结果。他们目前正在研究结肠癌和卵巢癌动物模型。