上海生命科学研究院等科研团队发现血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）在调控巨噬细胞免疫反应中的新机制，为败血症等感染性疾病的治疗提供了潜在靶点。
2023年3月21日，国际著名学术期刊《免疫》（IMMUNITY）在线发表了由中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王红艳研究组完成的最新研究成果。该研究揭示了在细菌感染或脂多糖（LPS）刺激下，巨噬细胞中血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）表达升高，并通过形成负反馈调节，抑制Toll样受体4（TLR4）-NF-κB信号通路，从而减轻炎症反应，降低败血症和内毒素休克的发生风险。这一发现为免疫调控机制提供了新的理解路径，也为败血症的治疗策略提供了潜在的靶点。
巨噬细胞作为免疫系统的重要组成部分，主要通过Toll样受体4（TLR4）识别细菌脂多糖（LPS）启动免疫反应。然而，过度或持续激活TLR4信号会引发过度炎症，导致器官损伤，败血症即为典型表现。研究团队在王红艳研究员的指导下，筛选了原代巨噬细胞在革兰氏阴性菌和LPS刺激后的反应，发现VEGFR-3及其配体VEGF-C的表达显著上升。进一步机制分析显示，VEGF-C激活VEGFR-3后，促使其结合并磷酸化p85α，激活PI3K-Akt1通路，促进TLR4的内吞作用，抑制NF-κB的活性，从而下调促炎因子如白介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生。这一调控机制在突变或缺失VEGFR-3的模型中表现为更易发生严重感染和组织损伤，死亡率显著升高。
此前，VEGFR-3主要被研究用于淋巴管生成，携带激酶点突变的患者常伴有淋巴水肿和感染。本研究不仅为此临床现象提供了合理解释，还发现败血症患者血清中VEGF-C水平明显升高，提示其可能作为败血症的诊断标志物。此外，VEGF-C作为VEGFR-3的激动剂，具有潜在的治疗败血症的保护作用，相关技术已申请专利。
本研究由苏州大学教授何玉龙、上海生命科学研究院研究员李党生、魏滨博士，安医大附属医院陈洁霞，以及中国疾病预防控制中心研究员段招军等合作完成。感谢上海生科院孙兵、戈宝学、冷启彬及美国MD安德森癌症中心孙少聪等专家的大力支持。该项目得到了国家科技部、国家自然科学基金委和上海浦江计划等多项经费支持，为免疫调控机制研究提供了新的科学依据和潜在的临床应用前景。