来自安徽省立医院、安徽医科大学及杭州景杰生物科技有限公司的研究人员在SAHA（辛二酰苯胺异羟肟酸）治疗非小细胞肺癌（A549细胞系）机制研究中取得重大突破，发现经SAHA刺激后，非小细胞肺癌A549细胞系的蛋白质组、泛素化修饰组及乙酰化修饰组之间存在密切的串扰。该研究发表于2015年3月31日的《Scientific Reports》杂志。
组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是重要的癌症诊断标志物，而SAHA作为HDAC抑制剂，是首个获FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的药物。该药对非小细胞肺癌、乳腺癌及子宫癌均有较好疗效。既往研究已证实SAHA对癌细胞的蛋白质组及乙酰化修饰组有显著影响，但其他修饰类型是否参与以及修饰间是否存在新的串扰尚待深入探究。
本研究基于SILAC（稳定同位素标记氨基酸）标记、PTM-Biolabs生产的抗体富集及高分辨率液相质谱定量技术，对SAHA处理前后的A549细胞进行蛋白质组、泛素化组及乙酰化组分析。蛋白质组共鉴定到4302个蛋白质，其中2968个被定量。生物学分析显示，上调蛋白多集中在线粒体及内质网，下调蛋白则集中在细胞核、染色质、核糖体、剪接体及转录抑制复合物，提示SAHA抑制了细胞转录。进一步分析泛素化组，鉴定到613个蛋白质、1067个泛素化位点，其中586个蛋白质、1012个泛素化位点被定量。大多数泛素化修饰蛋白集中在细胞膜，表明泛素化在细胞膜功能中发挥重要作用。乙酰化组鉴定到551个蛋白质、1124个乙酰化位点，其中542个蛋白质、1099个乙酰化位点被定量。在组蛋白层面鉴定到91个乙酰化位点，这是目前全球最大的SAHA处理A549细胞乙酰化组数据库。上调的乙酰化蛋白与转录密切相关。
通过蛋白表达水平分析，科学家发现蛋白质组与泛素化组呈负相关，这与泛素化导致蛋白质降解的功能一致。而泛素化组与乙酰化组在SAHA治疗后呈正相关。非组蛋白的乙酰化和泛素化可通过转录因子影响蛋白质组水平，组蛋白乙酰化则可能通过表观遗传学影响蛋白质组水平。
该研究首次在SAHA治疗非小细胞肺癌中发现泛素化修饰，并深入分析了其生物学作用，揭示了蛋白质翻译后修饰与表达水平的相关性，为后续研究提供了指导。更重要的是，蛋白质组、泛素化组及乙酰化组串扰的研究加深了对SAHA治疗非小细胞肺癌机制的理解，为该领域未来的机制研究指明了方向。