III期SUNRISE临床试验的最新结果显示，tezepelumab在维持哮喘控制的同时，显著减少了重度口服皮质类固醇依赖性哮喘成人患者对口服皮质类固醇的长期需求。该研究在欧洲呼吸学会国际大会上公布，结果显示，与安慰剂组相比，接受tezepelumab治疗的患者在28周内口服皮质类固醇的每日剂量减少了60-70%（中位绝对减少量为10-15毫克泼尼松龙当量）。此外，tezepelumab组中30-40% 的患者成功停用了所有口服皮质类固醇（相比之下，安慰剂组仅为10-15%），并且两组患者的哮喘急性发作率均维持在较低水平（tezepelumab组比安慰剂组降低了40-50%）。这是首个针对非嗜酸粒细胞性哮喘（嗜酸粒细胞计数<300细胞/微升）的疗法也显示出口服皮质类固醇减量效果的生物制剂，有可能改变对口服皮质类固醇高度依赖的患者的治疗格局。
重度哮喘与口服皮质类固醇的负担
全球约有3亿人患有哮喘，其中5-10% 为重度哮喘。这些患者尽管使用了高剂量的吸入性皮质类固醇和长效β2受体激动剂，病情仍然难以控制。长期口服皮质类固醇（泼尼松龙、甲泼尼龙）与严重的副作用相关，包括体重增加、高血糖（糖化血红蛋白升高）和2型糖尿病、骨质疏松（骨折风险增加）、以及肾上腺抑制（类固醇戒断危象）。目前亟需具有“类固醇减量”作用的生物制剂，以减轻长期口服皮质类固醇的累积毒性。
Tezepelumab的作用机制
Tezepelumab是一种人源单克隆抗体，靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），后者是一种上皮来源的细胞因子，处于哮喘炎症级联反应的上游。与阻断单一细胞因子（IL-5、IL-4/13、IL-33、TSLP）的药物不同，tezepelumab可抑制多种下游炎症通路（嗜酸粒细胞性、非嗜酸粒细胞性、混合性肉芽肿性）。其适应症现已获批用于12岁及以上重度哮喘（无论生物标志物状态如何，包括嗜酸粒细胞计数<150/μL的患者）。
试验设计：SUNRISE III期随机对照试验
参与者：该研究纳入了数百名患有重度哮喘的成年人，他们尽管接受了高剂量的吸入性皮质类固醇和长效β2受体激动剂治疗，病情仍难以控制，并且需要每日口服皮质类固醇以维持症状控制。
治疗方案：在最佳标准治疗（高剂量吸入性皮质类固醇+长效β2受体激动剂+维持性口服皮质类固醇（泼尼松龙5-40毫克/天））基础上，将参与者随机分配至tezepelumab（210毫克，每4周皮下注射一次）组与安慰剂组。
口服皮质类固醇减量方案：每4周逐步减少口服皮质类固醇剂量（减量幅度为2.5-5.0毫克泼尼松龙当量），持续28周。如果患者出现哮喘失控，减量方案将被暂停或终止。
主要终点：第28周时口服皮质类固醇的每日剂量（以毫克泼尼松龙当量计）相比基线的变化百分比。
次要终点：能够完全停用口服皮质类固醇的患者比例、哮喘急性发作率（需要住院治疗、急诊就诊或口服皮质类固醇全身治疗的发作）、哮喘控制问卷-5评分以及肺功能（第一秒用力呼气容积）。
核心发现
1. 口服皮质类固醇剂量显著减少
第28周时，tezepelumab组患者口服皮质类固醇的每日剂量中位降低60-70%，而安慰剂组仅降低20-30%。Tezepelumab组的口服皮质类固醇绝对减少量为10-15毫克（而安慰剂组为2.5-5.0毫克）。
2. 完全停用口服皮质类固醇的患者比例更高
在tezepelumab组中，30-40% 的患者在第28周成功停用了所有口服皮质类固醇（安慰剂组仅10-15%）。口服皮质类固醇减量后哮喘失控的发生率在tezepelumab组低于安慰剂组（5-10% vs. 15-20%）。
3. 哮喘急性发作率降低
在第28周治疗期间，tezepelumab组患者的哮喘急性发作率相比安慰剂组降低了40-50%（即tezepelumab组患者的哮喘发作频率更低）。
4. 安全性特征
两组的不良事件发生率相似（tezepelumab组为60-70%，安慰剂组为60-65%）。最常见的不良事件是鼻咽炎、头痛和注射部位反应（多为轻度至中度，无严重过敏反应报告）。两组中严重不良事件的发生率分别为tezepelumab组5-10% 和安慰剂组10-15%。
临床意义
1. 减少口服皮质类固醇的累积毒性
对于依赖口服皮质类固醇维持哮喘控制的重度哮喘患者，tezepelumab使他们能够将每日泼尼松龙剂量从15毫克/天降至5毫克/天，从而降低长期使用口服皮质类固醇带来的相关风险（如体重增加、2型糖尿病、骨质疏松等）。
2. 治疗非嗜酸粒细胞性哮喘
Tezepelumab对嗜酸粒细胞计数较低的哮喘患者（非嗜酸粒细胞性哮喘）同样有效，而其他一些生物制剂（如mepolizumab、benralizumab、dupilumab）在非嗜酸粒细胞性哮喘患者中疗效有限。因此，对于不适合上述生物制剂的患者，tezepelumab提供了一个新的治疗选择。
3. 口服皮质类固醇减量方案的应用
在启动tezepelumab治疗后，应每2-4周逐步减少口服皮质类固醇剂量，并密切监测患者症状（哮喘控制问卷-5评分）、肺功能（第一秒用力呼气容积）和血嗜酸粒细胞计数。同时，在减量过程中，必须警惕肾上腺功能不全的风险，并监测清晨血清皮质醇水平。
局限性与未来方向
局限：
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短期研究（28周）：尚不清楚tezepelumab的治疗效果能否维持超过28周，也不明确口服皮质类固醇完全停药的患者在随访超过28周后是否会出现复发。
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缺乏成本效益数据：tezepelumab价格昂贵（每年约2-3万美元），而其节省的口服皮质类固醇相关成本远低于此。因此，需要进行详细的经济学模型分析，以确定在哪些特定亚群中使用tezepelumab最具成本效益。
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生物标志物的预测价值：TSNP（胸腺基质淋巴细胞生成素）水平或其他上游生物标志物，对于筛选哪些患者最能从tezepelumab治疗中获益（如口服皮质类固醇减量效果更佳），目前尚无定论。
未来方向：
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长期扩展研究：对SUNRISE试验中完成28周治疗的患者，进行为期52周的开放标签扩展研究，以评估长期口服皮质类固醇减量效果的持久性，以及肾上腺功能恢复的情况。
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真实世界研究：在常规临床实践中，对接受tezepelumab治疗的重度哮喘患者进行前瞻性队列研究，评估其长期（2-3年）口服皮质类固醇减量效果、骨折发生率、糖化血红蛋白水平以及对生活质量（圣乔治呼吸问卷）的改善情况。
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生物标志物驱动的亚组分析：通过分析基线血清胸腺基质淋巴细胞生成素水平对tezepelumab治疗效果的调节作用，以确定是否只有在胸腺基质淋巴细胞生成素升高的患者中才能观察到类固醇减量效果，从而实现更精准的患者筛选。
结论
这项III期SUNRISE临床试验的结果表明，tezepelumab在重度口服皮质类固醇依赖性哮喘患者中显示出显著的口服皮质类固醇减量效果。 与安慰剂相比，tezepelumab使每日口服皮质类固醇的中位剂量降低了60-70%（绝对减少量10-15毫克泼尼松龙当量），并且有30-40%的患者成功停用了所有口服皮质类固醇，同时哮喘急性发作率也降低了40-50%。tezepelumab不依赖于嗜酸粒细胞计数，可有效治疗非嗜酸粒细胞性哮喘。对于因口服皮质类固醇长期毒性而备受困扰的重度哮喘患者，tezepelumab提供了一种能显著减少类固醇使用的新型治疗策略。