一项大规模单细胞研究揭示了男性和女性免疫系统之间隐藏的遗传差异，这些差异可能以意想不到的方式影响疾病风险。

澳大利亚加文医学研究所（Garvan Institute of Medical Research）和新南威尔士大学（UNSW Sydney）的最新研究，或有助于解释为何女性患自身免疫性疾病（包括红斑狼疮）的几率远高于男性。自身免疫性疾病是指免疫系统错误地攻击自身健康组织所致。

尽管红斑狼疮的男女发病比例高达9:1，但其背后的生物学原因一直不甚明朗。研究人员现已鉴定出超过1000个在男性和女性免疫细胞中表现不同的遗传调控开关，这些差异似乎增加了女性体内的炎症活性。

这项发表在《美国人类遗传学杂志》（The American Journal of Human Genetics）上的研究，为疾病在男性和女性体内发展方式的差异提供了新证据。研究人员指出，这些发现也凸显了在医学研究中纳入两性的重要性，因为历史上的医学研究往往过度侧重于男性参与者。

该研究的第一作者、加文研究所的Seyhan Yazar博士表示：“我们的发现表明，研究免疫系统必须考虑到性别因素。尽管我们已知男性和女性的免疫系统存在差异，但许多研究仍忽视这些差异，这会限制我们对疾病的理解，进而可能导致治疗方案的偏颇。”

直到最近，科学家们主要通过批量血液分析来研究男女免疫差异，这种方法平均了许多细胞的活性，可能掩盖重要的细胞特异性差异。单细胞技术的进步现在允许研究人员更详细地检查单个免疫细胞。这项研究是首次以单细胞分辨率大规模分析男性和女性免疫差异。

研究团队分析了来自近1000名健康参与者的超过125万个外周血单个核细胞（在血液中循环的免疫细胞）。这些志愿者是澳大利亚OneK1K项目的一部分，该项目旨在研究遗传学如何影响人群中的免疫细胞行为。

结果显示，男性和女性免疫系统之间存在明显差异。男性拥有更多数量的单核细胞（作为早期免疫应答者），其基因活性更侧重于基本的细胞维持和蛋白质生产。女性则表现出更高水平的B细胞和调节性T细胞，并且在炎症相关通路中具有更强的活性。

该研究的共同资深作者、新南威尔士大学高级讲师Sara Ballouz博士解释说：“这种高度活跃的免疫特征赋予了女性在对抗病毒感染方面的优势，但也伴随着生物学上的权衡：即更高的自身免疫性疾病倾向。另一方面，男性免疫细胞的炎症准备程度较低，使得男性通常更容易感染和患非生殖系统癌症。”

研究人员解释说，高度活跃的免疫系统会保持在一种高度警惕的状态。虽然这有助于身体快速应对威胁，但同时也增加了“误伤”的风险，即免疫系统错误地攻击健康的自身组织，从而引发自身免疫性疾病。

通过单独检查细胞，科学家们检测到了早期批量研究中被忽视的性别特异性遗传变异。他们重点关注了被称为表达数量性状基因座（expression quantitative trait loci, eQTLs）的遗传调控开关，这些开关控制着特定基因的激活强度。长期以来，科学家们一直认为这些免疫差异主要来源于X和Y染色体。

然而，研究发现，这些性别特异性遗传调控开关中的大多数并不位于性染色体上。相反，绝大多数出现在常染色体上，即男性和女性共享的非性染色体。研究人员鉴定了超过1000个这样的遗传调控开关。

研究团队还将其中几个遗传调控因素与自身免疫性疾病风险直接联系起来。他们识别出与系统性红斑狼疮相关的两个基因中女性偏向性活性相关的变异，这可能有助于解释为何红斑狼疮在女性中发病率更高。

研究人员指出，遗传学只是影响自身免疫性疾病风险的众多因素之一，激素和其他生物学影响也同样重要。但他们强调，这些遗传性差异构成了免疫系统功能运作的重要基线。

Ballouz博士说：“这是我们首次证明这些差异发生在遗传控制层面，为人类免疫学提供了新的洞察。我们已经表明，女性偏向性基因在炎症通路中高度富集，这为女性免疫系统更容易错误攻击自身组织提供了另一个生物学依据。”

这些发现也可能有助于解释为何常见的自身免疫治疗方法并非对所有患者都同样有效。研究人员表示，识别这些独特的遗传通路支持了开发更具靶向性的疗法，而非影响整个免疫系统的广谱免疫抑制药物的必要性。

Yazar博士指出：“我们的发现提供了有力证据，表明女性和男性的自身免疫性疾病可能并不相同，因此治疗方式也可能不必相同。目前，临床医生对大多数自身免疫性疾病仍依赖于‘一刀切’的管理方法——我们需要一种更具包容性的方法。”

共同资深作者、加文转化基因组学项目主任Joseph Powell教授总结道：“如果我们想实现精准医疗的潜力，就必须理解这些基本的生物学变量。治疗方案不仅需要针对疾病本身，还需要根据患者免疫系统在基线遗传层面的运作方式进行量身定制。”