由法国巴黎-萨克雷大学、中国南方医科大学、美国宾夕法尼亚州立大学等机构组成的国际研究团队,揭示了特定酶如何重塑细胞核中高度压缩的染色质,从而控制基因的可及性与表达。该研究成果于1月27日发表在《自然》(Nature)杂志上。
中国南方医科大学的颜光玗教授、法国巴黎-萨克雷大学的Matthieu Gérard以及宾夕法尼亚州立大学的B. Franklin Pugh教授为本文共同通讯作者。颜光玗教授于2014年8月加入南方医科大学基础医学院细胞生物学教研室斑马鱼重点实验室,主要研究方向为染色质重塑子(CRs)如何通过调控核小体影响癌症发展,核小体组织结构的缺陷可导致癌症和发育缺陷等疾病。
核小体由DNA缠绕组蛋白构成,串珠状核小体进一步折叠形成染色质。Pugh教授指出:“染色质的压缩状态阻碍了基因表达所需分子机器的接近,而某些酶能打开染色质,指定可接近的基因并调控其表达。然而,这些酶的具体作用机制此前尚不明确。”
研究人员首先绘制了小鼠胚胎干细胞全基因组中几种染色质重塑酶的定位图谱。结果显示,这些重塑酶结合于微球菌核酸酶(MNase)定义的无核小体启动子区域(NFRs)侧翼的一个或全部核小体上。
随后,通过逐步减少胚胎干细胞中这些染色质重塑酶的数量,研究人员测试了它们对基因表达的影响。结果发现,一些染色质重塑酶促进基因表达,一些抑制表达,而另一些则兼具促进和抑制双重功能。
Pugh教授表示:“基因的正确表达是胚胎发育和成年后不同细胞类型身份与功能的必要条件。染色质重塑酶通过允许或阻止基因起始处关键DNA片段的接近,帮助每种细胞类型精确表达正确的基因组合。”
基因表达及其调控是分子生物学的核心问题,也是现代生命科学研究的重点。2015年5月,美国国立卫生研究院基因型-组织表达(GTEx)项目构建了大规模数据资源,有助于揭示个体基因组差异对基因活性和疾病的影响。该成果以三篇论文形式发表在《科学》(Science)杂志上。
2015年8月,维也纳大学和维也纳医科大学Max F. Perutz实验室的研究人员发现核孔通过“翻译器”直接影响基因表达,相关结果发表在《细胞》(Cell)杂志上。
过去普遍认为随机分子过程(随机噪音)是基因表达差异的主要原因。2015年12月,苏黎世大学的研究在《细胞》杂志上提出挑战:人类细胞中细胞核与细胞质的空间分隔形成被动过滤器,抑制随机噪音,使细胞能精确调控单个基因的活性。