阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，其典型病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。然而，这些经典标志物并不能完全解释疾病的发病机制和临床异质性。一项由卡内基梅隆大学和匹兹堡大学等机构合作完成的最新研究，从基因组三维结构的角度揭示了AD的又一重要分子病理特征——染色质区室界限模糊，即“区室混合增加”。该成果于2026年7月23日发表在《科学》（Science）杂志上，为理解AD的分子机制提供了全新视角。

染色质三维结构：基因表达的“空间密码”

人类基因组DNA在细胞核内并非随机缠绕，而是通过折叠形成高度有序的三维结构。DNA与组蛋白结合形成染色质，染色质进一步折叠成环状结构，将远距离的调控元件（如增强子）与目标基因拉近，从而调控基因表达。在细胞核内，染色质被划分为不同的区室（compartments），其中活跃区室（A区室）富含转录活跃的基因，而不活跃区室（B区室）则富含转录沉默的基因。这种区室化分隔对于维持基因表达的精确调控至关重要。

在本研究中，研究人员利用一种名为GAGE-seq（genome architecture and gene expression by sequencing）的单细胞多组学技术，同时捕获单个细胞中的染色质三维结构和基因表达信息。该技术由卡内基梅隆大学的Jian Ma和华盛顿大学的Zhijun Duan团队开发。通过对阿尔茨海默病患者和健康对照者的前额叶皮层样本进行分析，研究人员发现，在AD患者的多种脑细胞类型中，染色质区室的边界变得模糊，A区和B区之间的相互作用增加，即“区室混合增加”。这种结构紊乱与基因表达的整体下调相关，尤其是在神经元和突触相关基因中。

区室混合：基因调控网络的“交通拥堵”

区室混合的增加意味着原本应保持分离的基因组区域发生了异常接触。这好比城市中原本划分清晰的住宅区和工业区，突然出现了大量跨区域交通，导致正常秩序被打乱。在AD脑细胞中，这种异常接触可能干扰了基因调控网络的正常运作，导致神经元功能受损。

具体而言，研究人员观察到，AD细胞中相邻基因组区域之间的相互作用减少，而远距离相互作用增加。这种变化与基因表达调控元件的连接减弱有关，特别是基因与增强子之间的相互作用。同时，一些中等距离的相互作用反而增强，这可能反映了异常的染色质折叠模式。这些变化与神经元和突触程序的减少、代谢改变以及应激反应异常相关。此外，小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）在AD中表现出更稳定的细胞状态，这可能与其在神经炎症中的角色有关。

该研究的共同资深作者、匹兹堡大学神经生物学助理教授Hansruedi Mathys表示：“我们已知AD的经典标志物是Aβ斑块和tau缠结，但我们的结果确立了高阶染色质改变作为该疾病分子病理学的一个组成部分。目前美国有700万人受AD影响，且这一数字还在增长。”Mathys强调，理解AD的分子机制是预防和治疗该疾病的关键。

AI模型Hicformer：连接基因组结构与基因表达的“桥梁”

为了进一步解析基因组三维结构与基因表达之间的复杂关系，研究团队开发了人工智能模型Hicformer。该模型能够分析DNA序列、大规模折叠模式和局部三维接触，从而预测不同细胞类型中的基因表达水平。Hicformer作为一个计算“试验台”，可以帮助研究人员探索特定基因组折叠变化如何影响细胞行为，并优先筛选出最有潜力的调控区域用于后续实验验证。

共同资深作者、卡内基梅隆大学计算生物学教授Jian Ma指出：“AD不能仅从单一层面来理解。基因组的三维结构是一个基本的调控层，它将DNA序列与基因活性联系起来。通过整合基因组折叠、细胞状态和组织背景，我们可以超越简单地列举疾病相关变化，进而理解它们如何协同作用，并确定下一步应测试哪些机制。”

未来方向：从结构紊乱到治疗靶点

这项研究不仅揭示了AD中染色质结构紊乱的新现象，还为未来的研究指明了方向。研究团队计划进一步探究染色质区室紊乱是否在脑损伤出现之前就已发生，以及其随疾病进展的变化规律。此外，他们还将研究那些大脑中虽存在AD病理改变但认知功能保持正常的人群，以探索基因组结构保持完整是否有助于保护脑细胞。

未来的实验将需要操纵特定的折叠模式，并测试纠正这些异常是否能恢复正常的基因活性。如果某些结构变化被证明是疾病的驱动因素而非仅仅是后果，它们可能成为全新的治疗靶点。Mathys总结道：“如果我们不知道AD中发生了什么，就无法思考如何预防它。因此，要阻止AD，理解它必须是首要任务。”