阿尔茨海默病会逐渐损害患者的记忆、思维与行为能力，在美国影响着超过 700 万名老年人。长期以来，研究人员已知随着病情进展，脑内血管会出现退化，尤其是在携带 APOE4 基因的人群中更为显著。然而，这种现象背后的具体原因，以及血管损伤是否直接推动了疾病的发展，此前一直缺乏明确的定论。因此，脑部循环系统的损伤往往被视为阿尔茨海默病的一种“随之而来的后果”，而非驱动疾病的活跃进程。
绘制 APOE4 损伤脑血管的单细胞图谱
在 9 月 24 日发表于《Cell》杂志的一项研究中，西奈山（Mount Sinai）的科学家们整合了现有的数据集，构建了人类大脑血管的单细胞转录组图谱。该图谱全面展示了构成并支持大脑血管系统的不同细胞中基因活性的表达模式，为研究人员深入探讨 APOE4 如何导致血管退行性变提供了详尽的工具。
研究团队发现，APOE4 改变了周细胞（pericytes）的行为模式。正常情况下，周细胞有助于稳定微血管并维护血脑屏障；然而，在 APOE4 的影响下，周细胞转化为类似肌成纤维细胞的表型，进而产生瘢痕组织。
这种转化加剧了血管纤维化，并促进了血管周围淀粉样蛋白的积聚。这些病理改变会严重干扰脑部血流，并为神经退行性病变的发生创造了诱发条件。
更为重要的是，研究人员发现这一病理过程具有逆转的潜力。通过阻断 TGF-β 信号通路（该通路在细胞间通讯和组织重塑中发挥关键作用），可以恢复周细胞的覆盖率，同时减少血管周围的纤维化和淀粉样蛋白沉积。研究人员在衰老的 APOE4 小鼠模型中成功复现了这一结果，证明了与 APOE4 相关的血管退行性变在治疗上是可以逆转的。
“大脑血管的损伤绝不仅仅是阿尔茨海默病晚期的伴随表现，而是由 APOE4 引起、且具备生物学活性的可逆病理过程，”西奈山伊坎医学院神经科学、干细胞生物学与再生医学副教授、该研究通讯作者 Joel W. Blanchard 博士指出，“这些发现揭示了保护血管功能、限制淀粉样蛋白沉积的全新治疗靶点。”
该研究的第一作者、西奈山伊坎医学院神经科学 MD/PhD 候选人 Braxton R. Schuldt 补充道：“我们的研究表明，APOE4 会将血管支持细胞转化为产生瘢痕的细胞，导致淀粉样蛋白或其他异常蛋白质在大脑血管周围积聚。通过实验，我们成功阻断了这一蛋白质沉积过程，为保护高遗传风险人群的大脑循环系统提供了潜在的新型治疗选择与策略。”
利用人脑模型 miBrains 揭示疾病机制
这项研究的重要支撑是 miBrains——由西奈山团队利用诱导多能干细胞开发的三维人类脑组织模型。该模型忠实复制了人脑组织的关键特征，包括其复杂的血管网络。
Blanchard 实验室将 miBrains 的实验结果与临床前模型、死后人脑组织样本以及转录组数据相结合。通过多维度的相互印证，各项技术得出的观察结果得到了强有力的证实与拓展。
通过整合这些实验系统，科学家们得以重现在人类死后脑组织中观察到严重血管异常之前的早期事件，进而精准锁定病理改变背后的分子机制，并能够高效测试潜在的治疗干预手段。
APOE4 亦会干扰大脑的蛋白质清除系统
在同期发表于《Cell Stem Cell》杂志的另一项研究中，研究人员利用 miBrains 深入探讨了 APOE4 的另一重危害：其在神经退行性疾病相关异常蛋白质积聚中所扮演的角色。
异常蛋白质的沉积是阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的病理标志。然而，在活体人脑内部精确追踪这些沉积物的形成过程极其困难。miBrains 系统则为科学家在实验室条件下观察复杂人脑样组织中的相关病理过程提供了一个突破性的平台。
miBrains 涵盖了人脑中的所有主要细胞类型，包括神经元、支持性胶质细胞、产生髓鞘的细胞以及构成血管的细胞。实验发现，携带 APOE4 的 miBrains 模型中，异常的α-突触核蛋白（alpha-synuclein）含量显著升高。这种蛋白质与路易体痴呆和帕金森病有着最强的关联。
尽管 α-突触核蛋白在临床上具有极其重要的意义，但导致其积聚的具体细胞内生化过程此前尚未完全明了。
胆固醇蓄积阻碍细胞废物清除
进一步的实验揭示，APOE4 会导致胆固醇在星形胶质细胞内部异常积聚。星形胶质细胞是维持大脑健康的多功能支持细胞。
过量的胆固醇严重干扰了星形胶质细胞的溶酶体废物处理系统。结果导致细胞降解 α-突触核蛋白的能力大幅削弱。这些蛋白质未能被及时清理，反而在细胞内堆积并向神经元扩散，最终形成了具有神经毒性的蛋白质沉积。
这些发现强有力地表明，星形胶质细胞内的胆固醇代谢与溶酶体功能障碍，有望成为攻克阿尔茨海默病和帕金森病的重要治疗靶点。
通过 miBrains 模型，研究人员得以在复杂的类人脑组织中清晰追踪这一系列事件的连锁反应，将 APOE4、星形胶质细胞中的脂质蓄积、α-突触核蛋白清除受阻以及毒性蛋白质沉积的形成紧密串联起来。
构建个性化治疗测试平台
miBrains 系统的另一大核心优势在于该组织样本可以被长期保存以供后续实验使用。
“我们技术的一大重大进步在于，能够对具有预定义细胞组成和疾病相关特征的 miBrains 进行超低温冷冻保存，”《Cell Stem Cell》研究的第一作者、西奈山神经科学及干细胞生物学与再生医学助理教授 Louise Mesentier-Louro 博士表示，“这种能力显著提升了复杂疾病模型的重现性与可扩展性，并支持了更高效的药物开发与验证。”
目前，西奈山的研究人员正在着手开发源自个别患者自身的 miBrains，这将使科学家未来能够深入探究神经退行性疾病在不同个体间的发展差异，以及患者对特定疗法的潜在响应特征。
Blanchard 博士最后总结道：“我们在西奈山正在创建并冷冻保存来自患者来源的 miBrains。这将推动针对神经退行性疾病发生机制及其个体化疗效反应的个性化研究。通过更早、更高效地测试潜在疗法，miBrains 平台有望在实验室基础发现与广泛神经疾患的临床治疗之间架起一座坚实的桥梁。”