当组织被持续拉伸数小时，细胞会重建其内部支撑系统，以应对长期的机械应力。这一发现来自西班牙加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）领导的一项新研究，发表于《自然·物理》（Nature Physics）。研究揭示，上皮细胞在长时间拉伸下，会通过角蛋白（keratin）的重新组织，形成跨细胞的共享网络，最终将细胞核从原有的角蛋白“笼子”中释放出来，这一过程被称为“核解笼”（nuclear uncaging）。

上皮组织的机械挑战

上皮组织构成皮肤并覆盖许多器官、腔隙和内表面。由于上皮细胞紧密连接，它们必须作为一个协调的整体来承受物理应力，而非孤立细胞。这种应力在胚胎生长、肺充气、膀胱扩张以及乳腺在妊娠和哺乳期的变化中尤为显著。角蛋白属于中间丝蛋白家族，形成细胞内的持久网络，与更动态的肌动蛋白细胞骨架不同，角蛋白对于帮助上皮组织抵抗变形和物理损伤至关重要。

尽管科学家早已知道角蛋白作为机械支撑系统的作用，但其网络在持续数小时或数天的拉伸中如何表现仍不清楚。为了模拟这种持续应变，研究人员培养了工程化上皮组织，并将其置于定制的微流控装置中，在受控条件下进行拉伸。通过活细胞显微镜和计算机模拟，团队追踪了细胞内的变化，并揭示了驱动这些变化的力。

角蛋白的缓慢响应与核解笼

研究发现，角蛋白在拉伸开始时并未立即加固细胞，而是缓慢响应。数小时内，细小的角蛋白丝从原位移动，组装成粗大的星状束，跨越细胞边界，连接相邻细胞，形成共享支撑网络。这一转变始于三个细胞交汇处，角蛋白逐渐消失，并在其他区域积累成致密束。计算机建模表明，角蛋白的运动在细胞内产生力，这些力最终将细胞核推出其“笼子”。

“模拟细胞内动力学揭示，形成这些显著束的同一过程也产生力，最终将细胞核推出其笼子，”伦敦玛丽女王大学助理教授Marco Pensalfini说，他与加泰罗尼亚理工大学教授Marino Arroyo共同开发了模型。“计算建模使我们能够将实验观察与潜在物理机制联系起来。”活体成像实时显示，随着束变粗，围绕细胞核的角蛋白网变薄且连接减少，细胞核最终几乎完全分离，仅附着少量丝状物。

细胞核不仅是DNA的容器，还能感知通过细胞骨架传递的机械力，这些力可影响其形状、内部组织及基因活性。因此，将其与受应力的角蛋白网络分离可能产生超出结构支持的后果。核解笼是有益还是有害仍待解决。“我们研究提出的最有趣的问题之一是，这一解笼过程最终是保护细胞核还是使其更脆弱，”IBEC的ICREA研究教授、综合细胞与组织动力学组组长、研究共同通讯作者Xavier Trepat说。“一方面，移除角蛋白笼可能使细胞核更直接暴露于机械力；另一方面，或许反直觉的是，将细胞核与高度受应力的细胞骨架网络断开可能通过阻止力传递来保护它。理解哪种效应占主导需要未来研究。”

肌动蛋白调控角蛋白重塑

团队还发现，角蛋白并非单独控制这一响应。肌动蛋白（另一个主要细胞骨架成分）似乎限制角蛋白重组的速率。当研究人员削弱肌动蛋白与角蛋白之间的分子连接时，束的形成速度加快近三倍。这表明两种丝状系统协同调节组织对长期应变的适应。

“这些发现可能帮助我们更好地理解组织在广泛生物学背景下如何适应长期拉伸，”Trepat团队博士后、研究第一作者Tom Golde说。“类似的机械条件发生在胚胎发育和反复扩张收缩的器官中，如膀胱或乳腺。我们还认为，我们揭示的机制可能与角蛋白网络改变的疾病相关。”角蛋白突变与组织异常脆弱的疾病有关，尤其是皮肤。新发现的响应尚未提供治疗方法或确定核解笼在疾病中的行为，但为研究人员提供了另一个可探究的机制。