日前，Sosei Group旗下的Heptares Therapeutics公司宣布，其研究人员成功解析出CCR9受体的高分辨率X射线晶体结构。CCR9受体是趋化因子受体家族的一员，在募集白细胞进入肠道的过程中发挥重要作用，是炎症性肠病（如克罗恩病）的重要靶点。趋化因子受体家族属于G蛋白偶联受体（GPCR），通过调控免疫细胞的迁移、激活和存活，在免疫防御中发挥多种功能。对CCR9受体晶体结构的成功解析，将有助于基于结构特征设计靶向趋化因子受体家族的药物。
迄今为止，虽然有50多种靶向趋化因子受体的药物进入临床开发阶段，但只有两种成功上市：靶向CCR5治疗艾滋病毒的maraviroc，以及靶向CXCR4动员干细胞的plerixafor。成功率不高的原因之一是对趋化因子受体的作用机制了解有限，且缺乏受体结构信息，导致无法优化候选化合物。
▲Vercirnon分子结构（图片来源：medkoo）
在这项发表于《自然》期刊的研究中，Heptares的科学家解析了CCR9受体与选择性拮抗剂vercirnon结合时的X射线晶体结构。Vercirnon曾用于治疗克罗恩病的3期临床试验，但疗效不佳。令人意外的是，vercirnon与CCR9受体的结合位点位于GPCR的细胞内侧，而非通常配体结合的细胞外侧位点。通过与CCR9受体上的变构位点结合，vercirnon阻止CCR9与细胞内信号分子相互作用，从而发挥拮抗作用。这一突破性发现为研究趋化因子家族开辟了新途径。
▲CCR9晶体结构示意图（图片来源：Nature）
Heptares和Sosei公司的首席科学官Fiona Marshall博士表示：“解析出CCR9受体在这一构象的高分辨率X射线晶体结构，为我们提供了独特的机会，通过基于结构的药物设计，发现和优化不仅靶向CCR9受体，还可能靶向趋化因子受体家族其他成员的变构调节药物。”