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寻找有效靶点发展男女避孕方法的基础理论研究

2006-06-23 10:10 泉水 生物行 阅读 0
核心摘要: 本研究揭示了tPA/PAI-1在排卵与黄体萎缩中的调控机制,发现温度敏感基因(Trs4, Afaf, Rshl2, TSNHE)在精子发生中的关键作用,并证实胚胎植入依赖细胞凋亡、血管新生及组织重建的协同过程。基于此,提出多靶点避孕策略:男性方面,结合局部高温与激素/棉酚抑制精子发生;女性方面,靶向胚胎植入窗口期分子事件阻断着床。该研究为男女避孕新药开发提供了理论基础与潜在靶点。
一.主要研究内容及发现  

1.发现卵细胞和颗粒细胞表达tPA,  膜间质细胞表达其抑制因子PAI-1,两者在卵泡不同细胞中的协同表达导致局部定向蛋白水解产生,诱发排卵。提出了tPA/PAI-1调控排卵的新学说。  

2.提出了tPA/PAI-1在黄体发生后期的协同表达能诱发黄体萎缩,提出了黄体萎缩的新观点。  

3.用大鼠隐睾模型和Affymetrix寡核苷酸芯克隆到了7个对温度敏感的精子发生相关基因,Trs1  Trs4,T6-441,Afaf,  Rshl2,505  和TSNHE,其中Trs4和Afaf在精细胞顶体上表达,  Rshl2和TSNHE在精子尾部表达。并初步研究了它们的功能。Trs4  Afaf,  Rshl2和TSNHE在变态或成熟精子顶体或尾部表达,有潜在的应用前景。  

4.通过隐睾和43°C水局部温育猴睾丸模型和埋植缓释长效睾酮实验研究,提出了发展男性避孕药的几种组合方案;  1)43°C水局部温育睾丸  (或穿43°C恒温避孕内裤)组合缓释长效睾酮;  2)43°  C水局部温育睾丸(或穿43°C恒温避孕内裤)组合低剂量棉酚(每天口服7mg);3)缓释长效睾酮组合低剂量棉酚。  

5.研究证实,在灵长类植入“窗口”期的子宫内膜同时发生细胞凋亡,血管新生和与组织重建相关的细胞外基质降解三个过程。细胞凋亡、组织重建和血管新生似乎是在细胞中同步发生的,在时间和空间上彼此相关,相互依赖。能抑制上述任何一个过程的化合物能有效地阻止胚胎植入。这些发现为寻找和设计抗胚胎植入避孕药奠定了理论基础。用RU486和组合棉酚和用II-型GnRH  可100%  阻断胚胎着床。提出了发展女性避孕的几种实验方案。  



二.科学价值  

本项研究系统地揭示了排卵与黄体萎缩,精子发生和胎胎植入的分子机理,提出了“排卵机制”的新学说,提出了精子发生与胎胎植入的重要学术见解,提出了发展男性和女性避孕药的几种组合方案,总体研究水平处於国际前沿,在排卵和黄体萎缩机制研究方面国际领先。本研究对探索经济动物多排卵调控方法和发展男女避孕新途径提供了新的思路和理论基础。  



三.  同行引用评价  

本项研究共发表论文200余篇,SCI/EI收录研究论文116篇,影响因子大於3的有41篇  (其中大於5的有11篇):  排卵和黄体萎缩分子机理的研究发表SCI/EI论文57篇,引用1008篇次;  .胚胎植入分子机理的研究发表SCI/EI论文27篇,引用144篇次;  精子发生特异基因的克隆和分子机理的研究发表SCI/EI论文32篇,引用179篇次。据查询统计,有SCI论文引文1330篇次(包括研究组自引)。  
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