肺癌脑转移是导致高死亡率的重要原因，但其确切机制尚不完全清楚。2023年8月17日，广州医科大学何建行教授与克利夫兰诊所鲍仕登教授共同在《Cancer Cell》在线发表了一项研究，题为“CD44+ lung cancer stem cell-derived pericyte-like cells cause brain metastases through GPR124-enhanced trans-endothelial migration”。该研究揭示了肺腺癌中CD44+肺癌干细胞衍生的周细胞样细胞通过G蛋白偶联受体124增强的跨内皮迁移引起脑转移的机制。

在肺腺癌中，血管周围微环境中的CD44+癌症干细胞生成了大部分血管周细胞。这些干细胞衍生的周细胞样细胞表现出显著的跨内皮迁移能力，能够高效地内渗到血管腔内，在循环中存活，外渗到脑实质，然后去分化为致瘤性癌症干细胞形成转移灶。这些周细胞样细胞独特地表达GPR124，激活Wnt7-β-catenin信号通路，从而增强其内渗和外渗能力，这是肿瘤转移的两个关键步骤。此外，选择性破坏周细胞样细胞、GPR124或Wnt7-β-catenin信号可显著减少肺腺癌的脑和肝转移。该研究揭示了一种此前未被认识的驱动肿瘤转移的细胞和分子模式。

肿瘤转移是癌症相关死亡的主要原因，超过90%的癌症死亡可归因于转移。转移是一个复杂的过程，涉及多个连续步骤。内渗和外渗是癌细胞跨内皮迁移跨越血管的关键过程。肿瘤转移效率极低，只有那些能够成功完成所有基本步骤的癌细胞才能最终导致可检测的转移。在转移性癌症中，肺癌在全球范围内死亡率很高，占所有脑转移瘤的40-50%。

恶性肺癌在组织学上分为非小细胞肺癌（约占85%）和小细胞肺癌（约占15%）。非小细胞肺癌主要包括肺腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。大约50%的肺癌患者在疾病进展过程中发生脑转移。尽管近年来在治疗原发性肺癌方面取得了进展，但脑转移患者的生存率仍然非常低。脑转移治疗的显著失败归因于多种因素，包括肿瘤异质性、治疗耐药性和血脑屏障阻断抗癌药物的有效递送，但对频繁脑转移机制了解不足是一个明显的障碍。

与大多数恶性肿瘤相似，肺腺癌具有高度异质性，并含有癌症干细胞。癌症干细胞通常存在于血管周围微环境中，并与肿瘤微环境中的其他细胞和成分相互作用。尽管CD44、ALDH、CD133和CD117等几种上调标记物与肺腺癌中的癌症干细胞特性相关，但CD44被广泛用于识别肺腺癌中的癌症干细胞。有报道称，肺腺癌中CD44表达与上皮-间质转化呈正相关。癌症干细胞是促进恶性生长、治疗抵抗和肿瘤复发的关键癌细胞。癌症干细胞被提出可能通过上皮-间质转化重编程促进肿瘤转移，但CD44+癌症干细胞究竟如何参与肿瘤转移仍然难以捉摸。

该研究发现CD44+癌症干细胞衍生的周细胞样细胞通过GPR124介导的Wnt7-β-catenin信号传导，显示出强大的跨内皮迁移内渗和外渗能力，从而导致脑转移。总之，该研究揭示了一个未知的细胞模式和分子机制驱动肿瘤转移，特别是肺腺癌的脑转移。由于乳腺癌等其他恶性肿瘤也会转移到大脑，因此确定这里确定的机制是否适用于其他转移性肿瘤将是非常有趣的。该研究为更好地了解肿瘤转移打开了一扇独特的窗口，也为预防或减少转移提供了一种治疗策略。

文章来源：iNature