一项由英国癌症研究所（ICR）科学家领导的新研究，揭示了支持侵袭性、难治性癌症生存的关键生物机制，并在此过程中发现了关于细胞分裂和生长的令人着迷的新信息。该研究发表在《自然通讯》杂志上，确定了一种名为EXD2核酸酶的蛋白质的新细胞作用，特别是在ALT（端粒选择性延长）通路中的作用。研究还提供了潜在的新药物靶点，有望为目前治疗选择有限的患者开发新的癌症药物。
端粒与ALT通路
ALT是“端粒选择性延长”的缩写。端粒在细胞中具有极其重要的功能，它们在正常细胞分裂过程中像保护帽一样保护染色体末端，但每次细胞分裂都会缩短，最终导致细胞死亡。为了生存和增殖，癌细胞必须破坏端粒缩短的自然过程，维持端粒长度。它们通过两种机制实现：激活端粒酶（一种促进端粒延长的酶）或通过ALT过程。已知ALT途径支持10%至15%的癌症存活，但关于ALT如何发挥作用的知识非常有限。
EXD2核酸酶的关键作用
先前的研究揭示了EXD2核酸酶在DNA复制中的关键作用。在此基础上，研究小组特别关注EXD2在ALT依赖性癌症中的作用。他们确定EXD2对于通过一种称为断裂诱导复制的过程促进端粒维持至关重要，并发现ALT细胞中EXD2的缺失会导致端粒缩短。重要的是，该研究还发现，如果与其他DNA修复蛋白（如BLM、DNA2和POLD3）的缺失相结合，EXD2的缺失会杀死ALT依赖性癌细胞。因此，这项工作提供了一个概念验证，即靶向EXD2核酸酶以及这三种基因产物中的任何一种，可能是根除依赖ALT机制生存的肿瘤的新策略。
难治性癌症的潜在靶向治疗
伦敦癌症研究所基因组不稳定性和癌症小组负责人Wojciech Niedzwiedz教授表示：“约10%至15%的癌症通过ALT机制支持细胞增殖，其中包括高达50%的难以治疗的癌症，如骨肉瘤、软组织肉瘤和原发性脑肿瘤——包括儿童脑肿瘤。这些依赖ALT的癌症具有高度侵袭性，治疗选择非常有限。因此，了解这些肿瘤如何在分子水平上维持端粒以维持无限生长，对于帮助开发新疗法至关重要。我们的研究扩展了我们对癌细胞如何照顾端粒以实现永生的理解。重要的是，它还揭示了ALT途径中新的合成致死相互作用，因此为开发新的抗癌疗法铺平了道路。”
该研究的主要作者、ICR基因组不稳定性和癌症小组成员Ronan Broderick博士补充道：“这项研究中的许多工作都是由切尔西光学显微镜设施提供的设备完成的。ICR核心研究设施负责人Tina Daviter和光学显微镜设施经理Kai Betteridge博士在ICR开发了令人惊叹的最先进的显微镜，这对于分析细胞分裂的关键机制以确定潜在的癌症药物靶点至关重要。”